16岁的小娜，长相像个男孩子，身上的汗毛腋毛十分浓密，青春期来临，她长了很多痤疮，月经却迟迟未来，在当地医院做了性激素，妇科B超，也没什么问题。医生建议排除一种先天性内分泌疾病。检查发现，17-羟 基 孕 酮 ( 17-OHP) 、促 肾 上 腺 皮 质 激 素( ACTH) 、睾酮( T) 和硫酸脱氢表雄酮( DHEAS) 检测，结果显示，指标均明显高于正常值。基因检测确诊为21－羟化酶缺乏症。

小敏今年29岁，虽然婚后5年，在未避孕的情况下至今未孕。小敏自月经初潮开始就一直不规律。曾在当地医院检查，检查提示睾酮升高，介于3.07～3.83 nmol/L（正常值0.29～1.67 nmol/L），一直未重视。直到为了备孕才到医院就诊。

是多囊卵巢综合征吗？

妇科超声提示小敏多囊样卵巢，诊断为多囊卵巢综合征。然而给予多囊卵巢综合征促排卵对症治疗，效果不佳。后来，小敏因睾酮一直高于正常，未孕，来到省医院就诊。接诊医生在查体时发现，小敏面部皮肤油腻，可见痤疮，上唇小胡须，甲状腺无肿大。同时腹部可见散在毛发，背部可见少许毛发，同时改良FerrimanGallwey评分9分（一般评分≥5分诊断为多毛症），四肢肌肉健壮。卵泡期内分泌相关指标未见异常。虽然小敏有多毛、痤疮、月经异常、睾酮升高，但是体态匀称，黄 体 生 成 素（LH）/卵泡刺激素（FSH）比值2.52，血清皮质醇、促肾上腺皮质激素、生长激素、促甲状腺激素、血糖、胰岛素、肾素和醛固酮水平均正常。肾上腺增强CT提示左侧肾上腺内侧支略增粗，垂体增强磁共振成像（MRI）未见异常。双乳房TannerⅤ期，女性外生殖器无畸形，阴毛呈菱形分布，Tanner Ⅴ期，并不符合多囊卵巢综合征的诊断。

医生随后为她安排了基因检测，结果提示存在突变，诊断为CAH（非经典型21-羟化酶缺乏症）。随后，经过对症治疗，1个月后小敏的痤疮改善，面部皮肤变细腻，月经规律来潮，睾酮水平降至正常。2个月后患者自然妊娠，之后顺产一男婴。

21-羟化酶缺乏症（21-hydroxylase deficiency，21-OHD）是先天性肾上腺增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）中最常见的类型，呈常染色体隐性遗传。由于CYP21A2基因缺陷引起21-羟化酶的缺失或功能下降，影响皮质醇的合成，导致前列腺素的堆积和性激素的过量分泌，从而出现一系列临床症状。新生儿经典21－羟化酶缺乏症的发病率为1~10/15000，非经典21－羟化酶缺乏症的发病率为1/1000。

临床表现

根据醛固酮和皮质醇缺乏的程度和雄激素增高的严重程度，可将本病症分为两大类，即经典型21-羟化酶缺乏症和非经典型21-羟化酶缺乏症。

1.经典型21-羟化酶缺乏症又分为失盐型和单纯男性化型。

（1）失盐型

①婴儿期：可出现食欲减退、呕吐、精神萎靡、体重不增等症状。男婴出生时可表现正常，其潜在致死原因是严重失盐及高钾血症。女婴在出生时可有外阴不同程度的男性化畸形表现。

②幼儿期：常有食欲减退、肤色黑，开始出现线性生长伴骨龄增长过速，骨骺过早闭合，会导致身材矮小。

③儿童及青春期：表现为无力、食欲减退、情绪易怒、色素沉着等类似肾上腺皮质功能不全症状。女性患者青春期发育后可有多囊卵巢、闭经，或月经不规律，多毛和痤疮等。

失盐型是21－羟化酶缺乏最严重的表型，无残留酶活性，醛固酮和皮质醇完全缺乏。女性可能有男性生殖器，如果不及时治疗，死亡率会很高。

（2）单纯男性化型

患儿在2～3岁时可出现性早熟，表现为异常快速生长、痤疮、声音变粗，女性患儿呈现男性化及性早熟。女性患者天生可能有男性生殖器。轻度患者表现为孤立的阴蒂肥大，重度者内生殖器结构(卵巢、子宫、输卵管)完全正常，却外生殖器接近男性。女性也可能有第二性征发育不良和原发性闭经或月经稀少。男性新生儿可能没有阴茎增大等外生殖器异常，以后出现阴茎增大，早期出现或不出现阴毛。

2. 非典型性21-羟化酶缺乏症

患儿多无明显症状，临床表现不特异，可发生在儿童期、青春期甚至成年期，不同程度地表现为高雄激素血症，包括阴毛过早、性早熟、月经失调、不孕不育等。并且只能表现出骨龄的加速进展和生长进步。

辅助检查

1.血清17-OHP

17-OHP升高是21-OHD的特异性诊断指标和主要治疗监测指标。

2.基础血清皮质醇和ACTH

经典型患者血清皮质醇降低伴ACTH升高。也有21-OHD患者皮质醇在正常范围，而ACTH升高，需结合其他指标综合判断。21-OHD非经典型患者两种激素基本在正常范围。

3.雄激素

各雄激素测定值需按照性别、年龄和青春发育期建立的正常参照值判断。雄烯二酮与17-OHP有较好的相关性，诊断和监测意义最佳。DHEAS在多囊卵巢综合征中亦可有升高。

4.血浆肾素浓度或肾素活性、血管紧张素Ⅱ和醛固酮

肾素在21-OHD SW型升高，但诊断特异性不高。部分非失盐型患者肾素也可升高，肾素是盐皮质激素替代治疗中的重要监测指标。醛固酮低下支持失盐型诊断，但有1/4患儿血清醛固酮可正常。

5.染色体

染色体主要用于除外46，XY性发育异常疾病。

6.影像学

肾上腺的B超和CT等影像学检查有助于肾上腺肿瘤或其他肾上腺（发育不良）病变鉴别。女性应完善子宫、双附件B超，2岁开始需检查骨龄。

7.基因诊断

21-OHD的基因诊断无论对生化诊断明确或者不明确的鉴别诊断都十分重要，并且能诊断杂合子携带者。

诊断

21-OHD诊断需综合临床表现、包括17-OHP在内的各相关激素浓度来加以判断，基因检测可进一步明确诊断。NCCAH患者血清皮质醇正常或在正常下限。ACTH正常或临界高值。一般对于CYP21A2基因进行诊断和分析，有助于更好的确定是否存在这种疾病。

治疗

1、治疗原则　补充糖皮质激素和盐皮质激素，抑制雄激素过量分泌，保持生长和发育进程。

2、治疗方法

（1）药物治疗　糖皮质激素：经典型患儿口服糖皮质激素（氢化可的松）加以纠正激素缺乏；非经典型患儿在只出现症状时补充氢化可的松治疗；未停止生长者选用氢化可的松治疗；停止生长后患儿，选用泼尼松等半衰期长的制剂治疗。

盐皮质激素：失盐型者补充盐皮质激素（如氟氢可的松）和氯化钠，以维持水盐代谢平衡。

（2）手术治疗 外生殖器男性化严重的女性患儿需要进行手术。

参考资料：

1. 迟学秀 育龄期21-羟化酶缺乏症误诊为多囊卵巢综合征二例并文献复习 《国际生殖健康/计划生育杂志》,2022 41（04）31-35

2. 21-羟化酶缺乏症11例临床分析并文献复习 章远谋《临床误诊误治》,2021 34（11）7-11

3. 先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶缺陷诊治共识《中华儿科杂志》 2016 54（8） 569-576

4. 先天性肾上腺皮质增生症新生儿筛查共识《中华儿科杂志》 2016 54（6）404-409

5. 新生儿先天性肾上腺皮质增生症筛查与诊断实验室检测技术专家共识《中华检验医学杂志》 2019年42 (12)1014-1019

6. 2019年罕见病诊疗指南