蛋白稳态失衡（Collapse of Proteostasis）是衰老的一个重要特征(Hallmarks of Aging),表现为蛋白质聚集^1,2。衰老过程中多个因素共同作用导致蛋白稳态失衡，一方面，由于衰老而导致蛋白发生翻译异常包括错误氨基酸掺入、异常折叠和不完整蛋白随着衰老进程逐渐积累，另一方面，细胞的大分子自噬体系（溶酶体，蛋白酶体和分子伴侣）水平或功能降低导致异常蛋白质不能及时清除而积累，这两方面的因素共同作用引起细胞蛋白质组发生改变从而诱导衰老的发生。增强自噬的策略例如抑制mTORC1活性，节食和运动均能够明显延缓模式动物的寿命。然而，衰老过程中为何会发生蛋白质翻译异常的原因仍然不清楚。

近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院的王涛课题组与王杰课题组合作在Nature Communications杂志发表了题为“Perturbation of METTL1-mediated tRNA N⁷- methylguanosine modification induces senescence and aging”的研究成果。该研究揭示了METTL1/WDR4介导的tRNA-m7G修饰对于维持衰老过程中蛋白质组稳态的重要作用，研究结果首次阐明了tRNA修饰对于衰老的调控作用。

研究团队发现METTL1/WDR4不仅在三种衰老细胞模型而且在衰老的小鼠肝肾等组织中表达水平下调。FlucDM-GFP报告蛋白分析和衰老相关分析结果表明，敲降或敲除METTL1增加非正常折叠蛋白的聚集，加速细胞衰老；维持METTL1则减少蛋白的聚集，延缓衰老进程。全身性可诱导敲除Mettl1显著加速小鼠衰老进程，其寿命只有6个月；过表达Mettl1可以显著促进顺铂-阿霉素诱导的肝肾损伤的修复。

机制研究表明，衰老伴随的RNA尤其是tRNA的m7G修饰水平降低导致一部分tRNA进入RTD途径加速降解从而引起tRNA的供给不足，引起核糖体长时间停滞于mRNA对应的密码子位置，激活了整合应急反应（ISR）和核糖体毒性应急反应（RSR），前者通过磷酸化eIF2α抑制了细胞全局蛋白质合成的起始，后者通过磷酸化p38上调SASP炎症因子分泌；另一方面，细胞周期蛋白和Wnt信号通路的蛋白也被抑制。两方面的因素共同作用促进衰老的发生。该研究还验证了转录因子sp1对于Mettl1和Wdr4的转录调控作用。衰老进程中sp1显著降低，可能是m7G修饰复合物下调的一个重要调控因素。

示意图

此前研究表明METTL1/WDR4介导的RNA-m7G修饰参与干细胞分化³、神经发育⁴以及癌症的发展^5-7，目前的研究不仅揭示了m7G新的生理功能-调控衰老进程而且阐明了衰老相关的蛋白稳态失衡的一条上游信号途径，该结果为健康衰老的干预策略提供新的可能途径。

该研究由中国科学院广州生物医药与健康研究院王涛课题组与王杰课题组共同完成。王涛课题组博士毕业生付雨栋完成实验部分，王杰课题组博士后江帆完成数据的生物信息分析，他们为该文章的共同第一作者。王涛研究员和王杰研究员为文章的通讯作者。广州医科大学Dominique Ferrandon教授，中山大学附属第一医院的林水宾教授、陈德猛教授，中国科学院广州生物医药与健康研究院张小飞研究员、刘晶研究员和西湖大学裴端卿教授对本文提供了宝贵的建议和帮助。

参考文献：

1 、Hipp, M. S., Kasturi, P. & Hartl, F. U. The proteostasis network and its decline in ageing. Nat Rev Mol Cell Biol 20, 421-435, doi:10.1038/s41580-019-0101-y (2019).

2 、Lopez-Otin, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M. & Kroemer, G. Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186, 243-278, doi:10.1016/j.cell.2022.11.001 (2023).

3 、Lin, S. et al. Mettl1/Wdr4-Mediated m(7)G tRNA Methylome Is Required for Normal mRNA Translation and Embryonic Stem Cell Self-Renewal and Differentiation. Mol Cell 71, 244-255 e245, doi:10.1016/j.molcel.2018.06.001 (2018).

4、 Braun, D. A. et al. Mutations in WDR4 as a new cause of Galloway-Mowat syndrome. Am J Med Genet A 176, 2460-2465, doi:10.1002/ajmg.a.40489 (2018).

5 、Dai, Z. et al. N(7)-Methylguanosine tRNA modification enhances oncogenic mRNA translation and promotes intrahepatic cholangiocarcinoma progression. Mol Cell 81, 3339-3355 e3338, doi:10.1016/j.molcel.2021.07.003 (2021).

6、 Orellana, E. A. et al. METTL1-mediated m(7)G modification of Arg-TCT tRNA drives oncogenic transformation. Mol Cell 81, 3323-3338 e3314, doi:10.1016/j.molcel.2021.06.031 (2021).

7 、Han, H. et al. N(7)-methylguanosine tRNA modification promotes esophageal squamous cell carcinoma tumorigenesis via the RPTOR/ULK1/autophagy axis. Nat Commun 13, 1478, doi:10.1038/s41467-022-29125-7 (2022).

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-49796-8