纵观历史，感染病和肝病对人类健康造成了严重威胁，感染科和肝病科医师在新发传染病的临床诊治和研究中均发挥了重大作用。7月26日~27日，第六届东方感染病-肝病会议在上海隆重举行，本次大会邀请到国内外知名的专家学者，共同探讨感染病和肝病的最新进展和研究成果。

在本次大会上，来自北京大学第一医院感染疾病科赵鸿教授对“慢性活动性EBV感染的诊治现状”进行了详细的分享，本文梳理重点内容，以分享各位同道。

01 EBV的病原学特点及检测手段

EBV是一种球形病毒，具有包膜和二十面体对称的衣壳，其基因组由双链线状DNA构成，基因组长约为172千碱基对（kb），能够编码约80种蛋白。这些特征共同构成了EBV的基本结构和生物学特性。

EBV在中国人群中有着极高的感染率。数据显示，在10岁以上的中国人群中，EBV的感染率超过了90%。这意味着绝大多数成年人体内都存在EBV抗体。这种高感染率与EBV的传播方式有关，主要通过唾液传播，尤其是在儿童和青少年中更为常见。EBV的三个感染阶段为原发、潜伏、再激活。同时，CAEBV发生的基因突变。

EBV感染的病原学检查包括抗体是辅助、正确阐释分子生物学结果、积极开展淋巴细胞分选检测。

1）EBV特异性抗体检测：EBV编码多种结构抗原，包括衣壳抗原(VCA)、早期抗原(EA)、核抗原(NA)、膜抗原(MA)等。

2）EBV DNA检测：标准品、靶基因、标本类型造成的差异；mNGS检测。

3）EBERs原位杂交；

4）受染细胞类型检测：流式细胞仪、磁珠吸附检测。

EBV感染的病原学检查-mNGS阳性结果

全血/PBMC中EBV DNA阳性：既往/潜伏感染的健康人群，每10⁶个PBMC中约有1-50个EBV感染的细胞。

2023年版《宏基因组二代测序技术在血液病患者感染病原诊断中的应用中国专家共识》指出，外周血样本mNGS报告中DNA类病毒检出常见，并非都为感染病原。血液病患者mNGS报告中病毒检出常见，且往往可有多种病毒检出,并非均是感染病原,同时,病毒检出不等同于病毒复制，需结合核酸定量PCR检测评估其载量。如mNGS阳性但定量PCR阴性，需谨慎判断为病原的可能。

病例：30岁、女、孕18W+5D，因“间断发热2周余”入院。BALF：mNGS：人类疱疹病毒4型特异序列数2701，置信度高：人类疱疹病毒6B型特意序列数227置信度高。

病理诊断：（颈部淋巴结）淋巴结一枚，淋巴结结构破坏，内见中等-大型异型淋巴细胞成片增生浸润，部分核型不规则，易见凋亡及核分裂像。侵犯淋巴结被膜组织。IHC:CD3(++),CD20(),PAX5(-),CD21(FDC网+),Bc12(-),CD4(+), CDS8(++),CD2(+),CD5(++),CD56(-),TIA-1(+++),GranzymeB(++),CD30(50%+),ALK(80)(-)MPO(-)，TdT(-)，EMA(-),CD34(-),Ki67(60%)。ISH: EBV(EBER)阳性。综上，符合EBV阳性细胞毒性T细胞淋巴瘤。

不同细胞类型CAEBV的比较

美国CAEBV病例，细胞类型为11例B细胞、3例T细胞、1例NK细胞、4例未明。T细胞类型患者平均发病年龄为7岁，明显小于B细胞类型(23岁)。

02 CAEBV的诊断标准

国内外指南为CAEBV的确诊提供了多方面的证据，包括临床症状、血清学标志物、分子生物学检测结果以及排除其他可能的原因。综合这些信息，医生可以做出更加准确的诊断，并为患者制定个性化的治疗方案。

持续或反复发作的IM样症状

·发热、淋巴结肿大、肝脾大

·脏器受累表现：血液，消化道，神经系统，肺部，眼，皮肤，心血管系统等受累表现。

血清或受累组织(包括PBMC)中:

·血清抗EBV-VCA和抗EBV-EA抗体，高滴度

·VCA-IgG>=1:640和EA-1gG>=1:160

·VCA-IgA和/或EA-IgA阳性

受累脏器/PBMC EBV DNA阳性

·EBV DNA，RNA，相关抗原阳性。

·组织病理学和基因学检测：免疫组化、染色体、T细胞受体等

·免疫学检测：HLA，细胞因子等

·排除:其他病因

CAEBV的诊断标准--临床特点

严重的蚊虫叮咬过敏症(SMBA)

·皮肤型CAEBV

·多数报告来自日本、中国、墨西哥儿童

·表现为蚊虫叮咬后数小时内，红斑、水肿、出血性大疱，可形成神溃疡，可伴发热及全身症状;

·血清IgE升高;

·外周血EBV DNA和NK细胞升高;

·可进展至其他类型EBV-LPD。

CAEBV是一种系统性、进行性、炎症性/肿瘤增殖性疾病，需要监测HLH、增殖性/肿瘤性疾病。

03 CAEBV的治疗方案

1）CAEBV治疗现状-日本

在日本，CAEBV的治疗主要集中在控制病情发展和减轻症状。由日本EBV协作组提出“三步疗法”：支持治疗、化疗和异基因造血干细胞移植。支持治疗是提供对症支持治疗，以缓解症状。化疗则是使用化疗药物来控制炎症反应，并清除EBV感染的淋巴细胞。在药物治疗无效的情况下，异基因造血干细胞移植称为最有效的治疗手段。

2）CAEBV治疗现状-美国

在美国，CAEBV的治疗主要依赖于药物治疗和支持治疗，同时异基因造血干细胞移植被视为根治性治疗手段之一。随着对疾病机制的深入研究，免疫疗法和新型药物的应用可能会为患者带来更好的治疗前景。然而，这些治疗策略的选择需要根据患者的具体情况来决定，并且需要密切监测患者的病情变化和治疗反应。

CAEBV治疗现状-中国

在中国，CAEBV的治疗是一个复杂且仍在不断发展的领域。目前主要依赖于药物治疗，随着对疾病机制的深入研究，免疫疗法和新型药物的应用可能会为患者带来更好的治疗前景。

1）PD-1联合来那度胺治疗CAEBV

发表在Clinical Microbiology and Infection杂志的一项题为“PD-1 Blockade and Lenalidomide Combination Therapy for Chronic Active Epstein-Barr Virus Infection”研究，旨在探讨了PD-1阻断剂联合来那度胺治疗CAEBV的有效性和安全性。具体方法为每两周的第1天通过静脉输注给予 PD-1 阻断剂 2mg/kg，同时每天口服来那度胺，年龄小于18岁患者5mg/天，年龄≥18岁患者10mg/天。

截至2021年2月1日分析截止日期，24例患者完成至少3个疗程并进行了疗效评估。结果显示，总缓解率为54.2%（13/24），其中完全缓解率为45.8%，部分缓解率为8.3%。患者外周血单个核细胞（PBMC）中的EBV-DNA拷贝数显著下降（p = 0.002），淋巴细胞中CD8+T细胞的比例增加（p = 0.007）。

对比分析表明，治疗后缓解组中效应记忆CD8+T细胞的比例以及细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）活化的细胞因子（如IFN-γ、CD27、CD30、MIG、IP-10）显著增加。对外周血和唾液样本进行的全外显子测序显示，未缓解组背景中的体细胞突变负荷拷贝数变异更高。

经过17.8个月的中位随访，24例患者中有22例存活，估计的生存率较高。这项研究为CAEBV的治疗提供了新的思路，特别是对于那些对传统治疗方法响应不佳的患者。如果这项研究证明了这种治疗方案的有效性，那么它可能会被纳入临床指南，作为CAEBV治疗的一种选择。

2）芦可替尼治疗CAEBV，可缓解症状、对EBV复制无作用

JAK1/2抑制剂芦可替尼目前被认为是炎症性疾病的一种新型疗法，而高细胞血症是CAEBV的一个重要特征。一项回顾性、单中心的研究回分析了2017年9月1日至2019年4月30日接受芦可替尼治疗的CAEBV患者。结果显示，芦可替尼治疗CAEBV，可缓解症状、对EBV复制无作用。

总之，EBV感染造血干细胞是CAEBV难治的一个重要原因，因为这会导致持续的病毒复制、免疫逃逸、免疫调节障碍等问题。此外，EBV感染造血干细胞还可能引发一系列复杂的免疫反应和细胞信号通路异常，进一步增加了治疗的难度。治疗上，异基因造血干细胞移植被认为是目前最有效的治疗方法之一，而免疫治疗等新型疗法也为患者带来了新的希望。然而，这些治疗策略的选择需要根据患者的具体情况来决定，并且需要密切监测患者的病情变化和治疗反应。