Fusobacterium nucleatum可以与宿主细胞结合并促进肠道肿瘤的发生。

2024年8月21日， 上海交通大学房静远团队在Nature Microbiology在线发表题为”The adhesin RadD enhances Fusobacterium nucleatum tumour colonization and colorectal carcinogenesis“的研究论文，该研究使用全基因组筛选鉴定了一种粘附素RadD，它促进了体外结直肠癌(CRC)细胞对F. nucleatum的附着。

RadD直接与CRC细胞表面过表达的受体CD147结合，启动PI3K-AKT-NF-κB-MMP9级联反应，随后增强小鼠肿瘤发生。临床标本分析显示，CRC组织中RadD基因水平升高与致癌信号激活和患者预后不良呈正相关。最后，阻断小鼠RadD和CD147之间的相互作用，有效地破坏了F. nucleatum的附着并减弱了F. nucleatum诱导的致癌反应。总之，该研究提供了由F. nucleatum RadD驱动的致癌机制的见解，并表明RadD-CD147相互作用可能是结直肠癌的潜在治疗靶点。

结直肠癌(CRC)在全球癌症中排名第三，是癌症相关死亡的第二大原因。结直肠癌的一个显著特征是其与肠道微生物群密切相关，肠道微生物群构成肿瘤微环境的关键组成部分。在过去的十年中，一些“驱动”细菌，如聚酮合酶阳性的大肠杆菌(pks⁺ E. coli)、产肠毒素的脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)和厌氧胃链球菌(Peptostreptococcus anaerobius)已被发现与结直肠癌的发展有关。这些病原微生物释放毒素诱导DNA损伤或直接附着在癌细胞上激活致癌信号级联反应，从而积极促进肿瘤的发生。

最近，大规模的临床元基因组研究表明，F. nucleatum在人类CRCs和腺瘤中明显丰富，F. nucleatum水平的升高与肿瘤进展程度和高复发率呈正相关。F. nucleatum的一个关键毒力特征是它能够与宿主细胞上表达的受体结合，从而刺激癌细胞增殖或抑制免疫功能，导致结直肠癌的发生和进展。

RadD与CD147相互作用激活PI3K-AKT-NF -κB信号通路示意图（图源自Nature Microbiology）

例如，F. nucleatum表达一种粘附素FadA，其与结肠上皮细胞上的E-cadherin结合，激活与致癌相关的Wnt/β-catenin信号通路。另一种细胞表面粘附素Fap2结合对肿瘤表达的D-半乳糖-β(1-3)-N-乙酰-D-半乳糖胺(Gal-GalNAc)和介导F. nucleatum结直肠癌的富集。然而，即使在缺乏FadA和Fap228的突变体中，F. nucleatum的粘附潜力仍然存在;F. nucleatum中是否存在其他CRCs相关的粘附素仍不清楚。

在该研究中，作者证明了RadD促进核梭菌附着在CRC细胞上，并确定了它通过特异性结合肿瘤表达的CD147促进肿瘤发生的作用。RadD-CD147相互作用介导结直肠癌组织内核胞梭菌的富集，激活致癌的PI3K-AKT-NF -κB级联，增强结直肠癌的发生。此外，研究结果表明，靶向RadD-CD147轴可能是CRC治疗的潜在策略。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41564-024-01784-w