1/2中国肺腺癌有这种基因突变!《自然》子刊:双特异性抗体带来新治疗策略

时间:2024-08-29 14:00:38   热度:37.1℃   作者:网络

表皮生长因子受体(EGFR)基因突变是非小细胞肺癌(NSCLC)尤为常见的驱动基因突变。根据《三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识(2022年版)》数据,在中国NSCLC人群中,EGFR突变比例为28.2%,在肺腺癌中,该比例可达50.2%。

近日,Nature Reviews Clinical Oncology发表一篇观点性文章,阐述了当前探索的EGFR突变NSCLC患者一线和二线治疗策略,着重介绍了第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)与其他疗法联用进展,包括联用化疗或联用靶向EGFR和间质表皮转化因子(MET)双特异性抗体,能够增加患者获益的临床进展,以期为这部分患者的临床治疗提供参考。

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截图来源:Nature Reviews Clinical Oncology

自21世纪初科学家发现EGFR为致癌性突变以来,晚期NSCLC的治疗策略迎来了新的发展。一代/二代EGFR-TKI可用于EGFR典型突变(EGFR外显子19缺失突变或外显子21 L858R点突变)晚期NSCLC患者的一线治疗,可使患者的中位无进展生存期(PFS)提升至9.2个月~14.7个月,效果显著优于化疗,但患者不可避免地会出现疾病进展,以继发EGFRT790M突变尤为常见。三代EGFR-TKI可有效抑制EGFRT790M突变,并带来总生存期(OS)获益,已成为EGFR突变晚期NSCLC的一线标准治疗。

但几乎所有使用三代EGFR-TKI的患者都可能出现疾病进展,接近25%的患者还未启动二线治疗就已经死亡,这提示临床需持续考虑如何提高一线EGFR靶向治疗有效性,这是当前关键性目标

EGFR突变NSCLC患者一线治疗新选择:联用双特异性抗体 or 铂类?

MARIPOSA 3期临床试验探索了amivantamab联合lazertinib的疗效。Amivantamab是一种全人源EGFR-MET双特异性抗体,并具有免疫细胞导向活性,而lazertinib是一种三代EGFR-TKI,此前已被证实在NSCLC中的具有很好的疗效。

研究人员纳入了既往未经治疗的局部晚期或转移性典型EGFR突变NSCLC患者1074例,患者将随机接受amivantamab+lazertinib联合治疗、奥希替尼或lazertinib。研究结果显示,相比于奥希替尼,amivantamab+lazertinib的PFS显著更高(23.7个月 vs. 16.6个月,HR=0.70,95%CI:0.58~0.85,P<0.001),客观缓解率(ORR)相似(86% vs. 85%),OS数据尚未成熟,有待后续明确。值得关注的是,联合治疗的疗效获益与风险并存,amivantamab+lazertinib和奥希替尼3级及以上不良事件发生率分别为75%和43%。该研究结果发表于权威医学期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)。

FLAURA-2的3期试验则探索了三代EGFR-TKI联合铂类化疗能否改善一线治疗有效性。研究纳入了557例患者,以1:1的比例随机接受奥希替尼联合或不联合铂类化疗。从研究结果来看,在第24个月截止日期时,数据达到了主要研究终点,即奥希替尼联合铂类化疗的2年PFS率显著更高(57% vs. 41%,HR=0.62,95%CI:0.49~0.79,P<0.001)。但与MARIPOSA试验相似,FLAURA-2试验也发现了高获益伴随高风险的情况,奥希替尼联合铂类化疗在3级及以上不良事件发生率明显更高(64% vs. 27%)。该研究结果也发表于NEJM。值得一提的是,根据公开资料,美国FDA基于FLAURA-2的3期试验结果,批准奥希替尼与与化疗联合,用于治疗局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC成人患者。

整体来看,相比于奥希替尼单药治疗,两种联合治疗的策略均有助于提高疗效,是值得考虑的晚期EGFR突变NSCLC一线治疗新选择,但需要同时关注到高不良反应对患者生活质量的影响。此外,由于amivantamab+lazertinib联合给药的OS尚成熟,因此,当下奥希替尼可能仍然是大多数EGFR突变NSCLC患者的治疗首选方案。

EGFR突变NSCLC患者二线治疗:双特异性抗体 or 抗体偶联药物?

尽管在MARIPOSA试验和FLAURA-2试验都观察到了PFS改善,但导致患者治疗中止的主要原因仍是疾病进展。这意味着临床仍需探索有效的二线治疗策略,以满足患者未竟治疗需求

MARIPOSA-2的3期试验纳入了奥希替尼治疗后疾病进展的典型EGFR突变NSCLC患者,探索了在铂类化疗的基础上增加amivantamab(伴或不伴有lazertinib)的疗效。首次中期分析结果显示,相比于单独化疗,amivantamab+化疗以及amivantamab+lazertinib+化疗的ORR均明显改善(36% vs. 63% vs. 64%,P<0.001),中位PFS持续时间分别为4.2个月(单独化疗)、8.3个月(amivantamab+lazertinib+化疗)和6.3个月(amivantamab+化疗),P<0.001。安全性方面,单独化疗,amivantamab+化疗、amivantamab+lazertinib+化疗治疗后出现不良事件的比例分别为20%、32%和52%。

值得注意的是,amivantamab+lazertinib+化疗的血液毒性不良事件发生率更高,如发热性中性粒细胞减少、血栓形成等。这意味着,在amivantamab+化疗中增加lazertinib产生了更高的毒性作用,但并未明显提高疗效。因此,amivantamab+化疗方案可能是更合适的策略,有望作为奥希替尼治疗后进展的EGFR突变NSCLC患者的挽救治疗策略。当然,仍需关注患者的用药不良反应,以及其对生活质量的影响。

此外,一种靶向人表皮生长因子3(HER3)的抗体偶联药物(ADC)——Patritumab deruxtecan也有望成为EGFR突变NSCLC患者的二线治疗新选择。HERTHENALung 01试验发现,在既往接受过EGFR-TKI治疗和铂类化疗的晚期EGFR突变NSCLC患者中,使用patritumab deruxtecan的患者ORR为29.8%,中位缓解持续时间为6.4个月,中位无进展生存期为5.5个月,中位总生存期为11.9个月。

小结

总之,当前临床在改善EGFR突变NSCLC患者结局方面获得了稳步的进展,但获得性耐药问题仍是临床治疗面临的主要挑战,因为耐药机制存在异质性,很难根据患者基线特征进行预测。未来,如何根据特定耐药机制采取个体化的治疗策略,延长患者生存期是临床需要长期思考的方向

参考资料

[1] Ardeshir-Larijani, F., Ramalingam, S.S. The MARIPOSA trials — implications for the treatment ofEGFR-mutant NSCLC. Nat Rev Clin Oncol (2024). https://doi.org/10.1038/s41571-024-00938-3

[2]中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专家委员会,抗肿瘤药物安全管理专家委员会,周彩存,等.三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识(2022年版)[J].中国肺癌杂志, 2022(9):025.

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