CAR-T治疗EMD

新药时代多发性骨髓瘤的预后得到显著改善，但复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）伴髓外病变(EMD)的患者预后不良且缺乏有效治疗，而因为病例过少，CAR-T在EMD中的疗效也尚未确定，此外EMD特异性微环境如何影响CAR-T细胞治疗的临床结局仍然是一个很大的兴趣。

基于此，徐州医科大学附属医院血液科徐开林、曹江教授与徐州医科大学郑骏年教授牵头一项前瞻性队列研究，纳入31例组织学证实的骨外EMD患者，给予抗BCMA和抗CD19 CAR-T细胞联合治疗，《American Journal of Hematology》近日报道了该研究的疗效、安全性和长期随访结果，以及EMD免疫微环境的影响，也是首次对比抗BCMA CAR-T治疗中骨髓缓解与EMD缓解。

研究结果

该研究共纳入31例EMD患者，给予抗BCMA和抗CD19 CAR-T细胞联合治疗，患者中71.0%存在高危细胞遗传学，51.6% 存在器官受累，51.6%存在大包块>5cm，既往中位治疗4线，58.1%接受过自体移植，54.8%为三类难治，35.5%为五药难治。

CD19 CAR-T和BCMA CAR-T输注后，31例患者可评估疗效，90.3%的骨髓病变和64.5%的EMD获得总体缓解(p=0.031)。骨髓和髓外病变的治疗反应存在差异，EMD表现出次优（CR 77.4% vs 25.85%）和延迟的反应（至首次缓解0.5个月 vs 1.0个月），以及缓解持续时间较短（10.6 vs 6.7个月，P=0.06）。

与维持骨髓缓解的患者相比，维持EMD缓解的患者比例随着时间的推移显著下降，且该差异在6个月的里程碑时间后最为明显(p=0.047)。中位随访25.3个月，中位无进展生存期和总生存期分别为5.0个月和9.7个月（既往研究显示复发难治性EMD患者生存期为6个月），完全缓解患者更优，且输注后6个月内进展的患者死亡风险较高(HR=4.58；p=0.029)。

作者还进行事后分析，将EMD患者与非EMD患者（基线特征相似）进行对比，后者的无进展生存期（18.3个月，p<0.001）和总生存期（36.0个月，p<0.001）显著更优；可见与非EMD患者相比，EMD患者的生存结局较差。

83.9%的患者发生细胞因子释放综合征，25.8%为≥3级；12.9%的患者发生神经毒性，6.5%为3级。局部细胞因子释放综合征(L-CRS)定义为与CAR-T治疗相关的局部炎症反应，22.6%的EMD患者发生L-CRS，并与全身性细胞因子释放综合征的发生和严重程度相关。

20例缓解患者中有70%发生进展，多为BCMA⁺进展。

治疗前的EMD免疫抑制性微环境以浸润耗竭的CD8⁺ T细胞为特征，与较差的临床结局相关。

总结

该研究描述了骨髓病变和 EMD 之间的反应差异，分析了 CAR相关毒性的独特属性，描述了 EMD 进展的模式，并探索了 EMD 特异性 TME 对 CAR-T 细胞治疗的影响。CAR-T 在 EMD 中具有疗效，可为这些高危患者提供可行的挽救治疗选择，但长期生存获益仍有限。应进一步致力于改变 EMD 微环境，以优化该组患者的治疗策略。

参考文献

Qi Y, Li H, Qi K,et al.Clinical outcomes and microenvironment profiling in relapsed/ refractory multiple myeloma patients with extramedullary disease receiving anti-BCMA CAR T-cell-based therapy.Am J Hematol . 2024 Aug 28. doi: 10.1002/ajh.27469.