免疫原性死亡是一种在癌症发展过程中普遍存在的程序性细胞死亡形式，其影响因肿瘤位置不同而异。这种死亡过程能释放出促进免疫激活的物质，因此在激活抗肿瘤免疫反应中也至关重要。肝细胞癌（HCC），作为全球常见的恶性肿瘤之一，其预后通常较差，因此探索新的治疗策略显得尤为迫切。近年来，免疫治疗在多种癌症治疗中取得了显著进展，但在HCC中的应用仍面临不少挑战。深入理解HCC中的免疫原性死亡机制，对于提升免疫治疗的效果具有重要的临床意义。

中国医科大学附属第一医院的Bowen Yang/ Yunpeng Liu教授团队在本刊发表了题为“Pan-cancer immunogenic death analysis identifies key roles of CXCR3 and CCL18 in hepatocellular carcinoma”的研究快讯。这项研究深入探讨了CXCR3和CCL18在HCC免疫原性死亡中的关键作用，并为HCC的预后评估和免疫治疗提供了新的视角。

研究方法

该研究团队首先对多种癌症类型的免疫原性死亡进行了全面表征，分析了与免疫原性死亡相关的基因组变异和表达模式。通过单细胞转录组分析技术，研究人员将细胞分为五个不同的簇，并特别关注了T细胞和巨噬细胞亚群在免疫原性死亡中的特征（图1A）。此外，通过NicheNet分析，研究人员预测了CCL18⁺巨噬细胞与CXCR3⁺ CD4⁺ T细胞之间的直接相互作用。

研究结果

研究团队发现，肝细胞癌患者中，具有较高免疫原性死亡评分的患者展现出显著延长的总生存期和无进展生存期，并且这一评分能有效预测免疫治疗的疗效（图1B）。

在HCC中，CXCR3的表达水平与免疫原性死亡评分紧密相关，且在肿瘤组织与邻近正常组织间呈现显著的表达差异（图1E、G）。CXCR3的表达水平与T细胞浸润程度显著正相关，这表明CXCR3表达水平高的HCC患者更有可能从免疫治疗中获益（图1H、I）。

单细胞转录组分析揭示了CXCR3主要在CD4⁺ T细胞表面表达，尤其是在耗竭状态的CXCR3⁺ CD4⁺ T细胞簇中（图1J）。CCL18⁺巨噬细胞与CXCR3⁺ CD4⁺ T细胞在HCC免疫微环境中的比例存在显著的相关性，这暗示了它们之间可能的互惠作用（图1K）。此外，高水平的CCL18⁺巨噬细胞与HCC患者更好的预后相关，且CCL18的表达与免疫原性死亡水平显著正相关（图1L、 M）。

进一步的研究表明，CCL18⁺巨噬细胞与CXCR3⁺ T细胞之间存在相互作用，并且CCL18⁺巨噬细胞可以分泌IL18，作用于CXCR3⁺ T细胞表面的GADD45B和ICAM1受体（图1N）。

图1. CXCR3⁺ T细胞与CCL18⁺巨噬细胞之间的相互作用在肝细胞癌的免疫原性细胞死亡过程中发挥着至关重要的作用。

研究结论

这项研究强调了CXCR3和CCL18作为免疫原性死亡的关键生物标记物，在HCC的预后评估和免疫治疗中的重要性。此外，在HCC中，CCL18⁺巨噬细胞通过过表达IL18发挥了积极作用，这与其在生存预测中的能力相一致。这些发现为HCC的临床治疗提供了新的生物标记物和潜在的治疗策略。

文章来源

免费全文下载链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304223001964

引用这篇文章：

Guo J, Sun X, Pan G, et al. Pan-cancer immunogenic death analysis identifies key roles of CXCR3 and CCL18 in hepatocellular carcinoma. Genes Dis. 2024;11(2):568-570.