晚期非小细胞肺癌的驱动基因的发现导致了靶向药的出现，极大地改善了肿瘤患者的生存期。然而大多数患者会最终出现获得性耐药，靶向药耐药的机制包括：获得性突变、旁路信号通路的激活、中枢神经系统的进展。

间变性淋巴瘤激酶（ALK）占非小细胞肺癌的2%-5%，ALK阳性基因突变比较常见于年轻非吸烟的女性，这部分患者在确诊和治疗过程出现脑转移的概率大于其他的肺癌患者，截止2024年，已经有多种ALK靶向药获批用于非小细胞肺癌，其中包括第三代靶向药洛拉替尼。在CROWN临床试验中，洛拉替尼极大地改善了无进展生存期，尽管在临床试验中排除了存在软脑膜转移的患者，但是癌度下面给大家介绍的案例属于使用洛拉替尼后，脑膜转移获得长期控制的案例，希望对大家有所参考。

参考文献刊例示意图

一、软脑膜转移后使用洛拉替尼获得长期控制

这是一名35岁年轻男性，因为头痛和复视而就诊，这个患者有吸烟史，CT影像学扫描和核磁共振成像显示脑部有个4厘米的孤立性脑肿瘤，导致中线出现了移位。另外CT还现在肺左下叶有原发性肺癌，脑部手术之后病理诊断为非小细胞肺癌，脑部病灶是从肺部转移过来的病灶。通过分子诊断确定为EMA4-ALK融合突变。

确诊时的影像学检查

患者首先使用克唑替尼治疗了2年，后面因为病情进展使用了1年的第二代靶向药阿来替尼，后面使用了3年的第二代靶向药布格替尼。后面他出现了软脑膜转移（核磁共振成像证实）并伴随有复视。

患者开始使用第三代靶向药洛拉替尼，每天100毫克的记录引起了不良心理事件，包括痴呆和情绪改变，包括抑郁和自杀意念。患者希望改回来阿来替尼，但是重新使用阿来替尼3个月之后，软脑膜转移灶再次进展，经过仔细的共同商讨和决策，他开始每天使用75毫克的洛拉替尼，这个剂量降低表现为基本可以耐受。尽管出现了血脂异常，但是心理事件和情绪改变没有复发，患者继续使用第三代靶向药洛拉替尼治疗2年，软脑膜转移灶表现为持续完全缓解（完全缓解就是找不到可评估病灶）。

患者的治疗路径和检查

二、启发和讨论

这个案例第二代ALK的靶向药确实不能控制脑膜转移，但是第三代靶向药控制了长达2年的时间，这是相当不容易的。另外患者使用靶向药出现的不良反应也是值得大家注意，但是可以通过调整药物剂量来获得继续治疗的机会。有研究表明洛拉替尼具有优越的中枢神经系统渗透性，在这里也是给这个年轻的肺癌患者新的希望。而且可以控制多个耐药靶点，因此如果脑膜转移实在不能控制，且不能适合低计量鞘内化疗，那么使用第三代靶向药洛拉替尼或者是一个机会。希望本文给到大家参考。

参考文献：

Yutaka Fujiwara, et al, Long-Term Response of Lorlatinib to Leptomeningeal Metastasis in Patients with Anaplastic Lymphoma Kinase Fusion Positive Non-Small Lung Cancer: A Case Report, Case Rep Oncol (2024) 17 (1): 942–949.