妊娠期是一个特殊的时期, 在此期间的行为方式不仅对孕产妇可造成一定的影响,对胎儿也会造成一系列的影响,这就要求孕产妇在用药期间应兼顾到自身及胎儿的安全问题。因此，需平衡母体使用药物对胎儿潜在影响与母亲疾病失控对胎儿可能造成的风险关系。

几乎所有女性都有妊娠期间疼痛的经历。虽然疼痛管理已被认为是一项基本人权，但鉴于担心胎儿安全，孕产妇及其处方者常避免应用药物（包括止痛药）。对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药（NSAIDs）的一线治疗通常用于治疗轻度至中度疼痛，阿片类镇痛药是治疗中度至重度疼痛的选择。然而，由于流产风险、对胎儿心脏和肾脏的可能影响，建议在妊娠期不使用非甾体抗炎药，治疗妊娠期间疼痛的选择也越来越有限。因此，全面了解妊娠期阿片类药物的安全性至关重要。

50多年前，文献首次报道了阿片类药物潜在的致畸风险，但并不确定哪些重大先天性畸形由阿片类药物引起。这主要由于在这一特定人群中进行随机临床试验的伦理和医学法律问题，以及进行罕见结果试验的实践障碍。虽然严谨的观察性研究可以评估这个问题，但很少有关于妊娠期使用阿片类药物的观察性研究能够评估发生重大先天性畸形风险。Meta分析可以通过结合现有证据来克服研究功效不足的问题，从而得出更有说服力的估测值，并确定单个研究中可能疏漏的影响。

澳大利亚新南威尔士大学实施的这项系统综述和Meta分析旨在综合有关妊娠早期暴露于任何的阿片类药物后，婴儿发生重大先天性畸形风险的证据，并计算多种阿片类镇痛药和单个阿片类药物的总体估计值。该项研究的结果在线发表于2024年9月份的《Anaesthesia》杂志，这是迄今为止关于这一主题的最大规模的证据综述，包括对证据质量的综合评估，以阐明研究结果可能代表因果关系的程度。

方法：

本研究系统检索了PubMed、Embase和CINAHL数据库，查找2000年1月1日至2022年5月10日期间发表的研究。由一位经验丰富的图书管理员审查检索策略，检索词包括暴露药物（如镇痛阿片类药物），人群（如妊娠和胎儿）和健康结局（如先天性畸形），再通过相关综述或Meta分析的参考文献列表，进一步筛选参考文献，检索符合条件的研究文章来补充研究的数据库。

本研究纳入了随机临床试验和非随机观察性研究（队列研究和病例对照研究），旨在评估与对照群体相比，妊娠早期暴露于阿片类镇痛药是否会导致婴儿发生重大畸形，或与婴儿发生重大畸形相关。本研究排除了阿片类激动剂治疗、非法使用阿片类药物或滥用阿片类药物的研究、横截面研究、生态学研究、会议记录、述评、对阿片类药物使用定义不明确的研究。

检索结果上传至基于网络的软件协作平台（Covidence系统评价软件，澳大利亚墨尔本）。删除重复的研究后，分别由两位作者（BV和MP）独立筛选标题、摘要和全文，并通过与第三作者（AH）讨论解决分歧。一位作者（BV）提取了研究特征性数据，并由第二位作者（AH）独立验证。详细资料包括：出版年份、地点、研究设计、患者特征、暴露和结果确定、调整混杂因素。两位作者（BV和AH）独立提取了重大畸形类别的定义、暴露和未暴露的数量、未经调整和调整后的风险估计、以及相应的95%可信区间。根据欧洲先天性异常、先天性异常亚组的分类标准，提取了身体系统水平和具体的重大畸形数据，还提取了任一阿片类药物暴露以及具体的阿片类药物使用数据。本研究使用非随机干预研究的偏倚风险工具来评估偏倚风险。

结果：

本研究筛选了3171篇标题和摘要以及71篇全文。11项研究符合纳入标准，并通过引用检索确定纳入另外1项研究（Figure 1）。最终纳入的12项研究均于2011年至2023年间发表，9项为队列研究。3项为病例对照研究（Table 1）。其中5项研究在美国实施，2项研究在瑞典实施，澳大利亚、加拿大、丹麦、以色列和挪威各实施了1项研究。

本研究中使用配药证明（n=6）或自我报告（n=6）来确定妊娠早期阿片类药物的使用情况。有8项研究调查了任意阿片类药物的使用情况，10项研究了具体的阿片类药物，其中包括可待因（n=9）、曲马多（n=5）、羟考酮（n=5）、氢可酮（n=4）、丙氧芬/右丙氧芬（n=3）、吗啡（n=1）、氢吗啡酮（n=1）、哌替啶（n=1）。11项研究进行了空白对照，1项研究使用扑热息痛做对照。先天性畸形是通过临床记录（n=1）或医疗数据库（n=11）确定的，多数为住院数据库、出生缺陷登记和/或出生登记。

确定的12项研究中，11项存在重度偏倚风险(8项严重；3项临界)，只有Bateman等人的1项队列研究被评估为具有中度偏倚风险 （Table 1）。没有为低偏倚风险的研究。混杂和参与者的选择是严重偏倚的主要因素。对于混杂，引起人们的担忧是由于重要的协变量未被测量（如致畸药物使用）或未被捕获（如酒精使用）。除1项队列研究外，其他所有队列研究在选择参与者时都存在严重的偏倚风险，这主要是由于选择了活产婴儿（存在活产偏倚）。

Meta分析包括9项符合条件的研究，涉及103041名在妊娠早期接触了阿片类药物的婴儿。相对于未接触阿片类药物的婴儿，妊娠早期使用任何阿片类药物后，暴露的婴儿总体上没有增加重大先天性畸形(RR 1.04，95%CI 0.98-1.11)、心血管畸形(RR 1.07，95%CI 0.96-1.20)、中枢神经系统畸形的风险(RR 1.06，95%CI 0.92-1.21)（Figure 2）。

所有阿片类药物暴露后，胃肠道畸形(RR 1.40，95%CI 0.38-5.16)和唇腭裂(RR 1.57，95%CI 0.48-5.13)的风险增高，但是风险估计值呈现出较宽的可信区间，且单独唇裂（RR 1.07，95%CI 0.77-1.48）或腭裂合并唇裂（RR 1.02，95%CI 0.752-1.44）的风险并没有增加。没有证据表明接触可待因或羟考酮后重大畸形的风险增加，而曲马多的等效分析则没有定论（Figure 3）。与未接触可待因的婴儿相比，可待因暴露后房间隔缺损(RR 1.20，95%CI 1.05-1.36)的风险增高。

结论：虽然Meta分析并没有发现大多数重大畸形的风险显著增加，但由于所纳入研究方法学的局限性，孕早期阿片类药物暴露对胎儿畸形的风险仍然不明确。医疗保健专业人员和药品监管机构应该意识到与该领域研究质量相关的问题。

述评：

有报道显示，胎儿出生缺陷有2～3%是由药物引起的,这主要是由于药物通过胎盘进入胎儿循环，引起胎儿畸形，甚至死胎的发生。而药物暴露的影响多发生于早期妊娠阶段,以8周内影响最大。

美国的调查中，约有5%的孕产妇报告了妊娠期使用大麻等违禁药品。女性的处方药使用率也显著高于男性，应用止痛药约23.1%、阿片类药物为2.1%、镇静催眠为2.8%、抗抑郁药为2.1%。妊娠期的药物暴露可能导致孕产妇、胎儿及新生儿的发病率和死亡率增加。但是这些不良影响混杂因素较多，可能与多种因素相关。因此，提高妊娠早期阿片类药物暴露对胎儿发生重大畸形风险的了解与认识，并提供针对这一具有挑战性的临床问题管理的循证建议，对指导妊娠期合理用药具有非常重要的意义。

本研究系统综述了妊娠早期阿片类药物暴露后胎儿重大先天畸形风险的文献，并确定了12项观察性研究。鉴于该领域所有临床决策的证据都来自观察性研究，因此该研究在方法论上必须严谨。然而本研究发现，由于混杂偏倚、参与者选择和非差异性错误分类，方法学局限性无处不在。这篇综述中，我们无法准确预测效应估计值的偏差。对于活产偏倚，风险估计只会低估胎儿畸形的真实风险。

在排除了判定为存在严重偏倚风险的研究后，合并效应估计表明，与未暴露相比，暴露于任何阿片类药物、可待因或羟考酮后，重大畸形的风险总体上没有实质性增加。在接触任何阿片类药物或可待因后，胃肠系统畸形、唇颚裂和房间隔缺损的风险分别略有增加。然而，鉴于入选研究中存在的偏倚已影响到Meta分析，研究结果应谨慎解释。虽然所检查的大多数畸形的风险没有大幅增加似乎令人乐观，但并不能完全排除阿片类药物增加畸形发生的风险。婴儿胃肠道畸形、腭裂和房间隔缺损风险增加的发现，应视为需要进一步调查研究强有力的信号。总体来说，本研究结果强调了减少偏倚和提高这一人群循证证据质量的迫切性。

天然的阿片系统在胎儿生长发育中很重要，在胚胎发育过程中起着抑制作用，调节细胞的产生、迁移和分化。外源性阿片类药物可以很容易地通过胎盘和血脑屏障，激活阿片受体并干扰器官发生的严格调控过程。虽然阿片类药物潜在的致畸风险在生物学上是合理的，但迄今为止的研究还没有提供一致、无偏倚的证据来证明阿片类物质是否会导致重大畸形。决定妊娠期使用阿片类药物时，医疗保健专业人员和药品监管机构应该意识到该领域研究质量的问题。本研究建议更加重视为这一主题提供强有力证据的研究。

这项Meta分析也有其局限性。首先，由于单个研究质量的局限性，当结果汇总到Meta分析时，单个研究中存在的任何偏倚都会存在，这限制了Meta分析所得出结论的可靠性。其次，在某些分析中，妊娠期暴露数量少，导致产生的可信区间很宽，特别是在具体的阿片类药物和/或具体的畸形类别分析中。此外，由于研究数量较少，研究间的异质性可能被低估了。最后，除了个别研究的偏倚外，我们仍然不能排除本研究中存在发表偏倚的可能性。

这项系统综述和Meta分析代表了对妊娠早期使用阿片类镇痛药后重大先天畸形风险的最大证据综合。在对证据质量进行全面评估后，发现评估阿片类镇痛药和重大先天畸形的观察性研究存在严重的方法学问题。尽管Meta分析没有发现所筛查的大多数畸形风险显著增加，但单个研究中出现的偏倚可能会影响Meta分析，应当谨慎解释得出的结论。虽然经过了50年的观察性研究，但妊娠早期使用阿片类药物后胎儿发生重大畸形的风险仍不明确。医疗保健专业人员和药品监管机构应认识到这一领域普遍存在的方法学问题，并建议今后针对这一主题开展解决研究偏倚的进一步研究，探究妊娠期应用阿片类药物对胎儿重大畸形的影响，提供更多的循证医学证据与建议。

参考文献

Bianca Varney, Jonathan Brett, Helga Zoega, et al. Opioid analgesic exposure during the first trimester of pregnancy and the risk of major congenital malformations in infants: a systematic review and meta-analysis. Anaesthesia. 2024 ;79(9):967-977