今年53岁的王女士，两个月前开始出现夜间难以入睡。好不容易睡着了，也会出现梦游行为。肢体躁动，大喊大叫，白天神情淡漠，不自主的重复做一个动作，还会出现幻听、幻视，记忆力也减退了。王女士为了治失眠辗转多家医院就诊，但是都无法明确诊断。

经人介绍，这次家人陪着王女士来到某医院神经疾病综合诊疗科就诊。经过实验室检查、神经电生理检查及神经影像学等检查后，医生怀疑王女士可能得了一种罕见的失眠症，建议她做PRNP基因检测，结果显示，王女士患上了致死性家族性失眠症。

1000万分之一

致死性家族性失眠症（Fatal Familial Insomnia，缩写为FFI），是一种罕见的致死性疾病。失眠，以及随后出现的心动过速、多汗、高血压、记忆障碍、注意缺陷和运动障碍是该病的标志性症状。发病后，失眠进行性恶化，以致严重影响日常功能，最终昏迷、死亡。目前全球证实罹病者，1000万人中不到1人，且无药可医；一旦发病后，他们就再也睡不了觉。

朊蛋白基因突变

FFI的病因是负责制造朊蛋白的基因突变导致的。正常情况下，朊蛋白参与人的多种生物学过程。头脑中神经细胞的产生，细胞之间的信号传递和神经细胞状态的稳定都与朊蛋白的功能密切相关。FFI的朊蛋白基因突变主要影响到丘脑。丘脑的功能很复杂；它是脑内诸多运动和感觉的信息传递的中转站，在意识状态的调节中也起到重要作用，进而导致各种症状。

夺命四阶段

1、出现入睡困难、睡眠时间明显减少、多梦、睡眠时有喉鸣音和肢体不自主运动等睡眠障碍，并有恐慌发作、偏执狂、恐惧症产生。此阶段约维持4个月。

2、病患产生幻觉、恐慌发作，开始引起精神症状，如短期记忆丧失，性格和情绪变化（包括抑郁和焦虑）及运动障碍等，约持续5个月。

3、完全无法入睡，体重急剧减轻。约持续3个月。

4、出现快速认知衰退和痴呆症状，对外界刺激没有反应，变得麻木或陷入昏迷，时间约持续6个月。这是最后一个阶段，患者之后将保持这个状况直至死亡。

临床表现

睡眠障碍

是本病最早出现且最突出的症状，会出现药物治疗无效的顽固性失眠、片段化睡眠、白天出现类似梦境的无意识状态等。

认知障碍

患者会出现快速进展性痴呆和精神症状，如记忆减退、空间定向障碍和视觉幻觉，甚至性格的变化，包括抑郁、焦虑、攻击性、淡漠等。

自主功能障碍

包括发热、血压增高、汗腺分泌亢进、心动过速、体重减轻、不规则呼吸造成的呼吸困难/暂停，男性可出现阳痿。

运动障碍

如发音困难，语音障碍，共济失调，肌阵挛，步态异常等。

辅助检查

1、头颅磁共振成像(MRI) ：无特异性

2、脑电图( EEG) ：无特异性

3、腰椎穿刺脑脊液检查 脑脊液常规、生化试验可正常,也可以轻度蛋白质浓度升高。脑脊液中14-3-3蛋白的表达通常阴性。

4、多导睡眠监测(PSG) PSG对于FFI的诊断有很大的提示作用。FFI早期的征象显示睡眠纺锤体和K复合体减少或消失;睡眠效率降低，睡眠潜伏期延长，总睡眠时间减少，睡眠觉醒次数增多，觉醒时间延长,部分患者早期睡眠结构改变,PSG特征性的改变为快速眼球运动(REM)期减少或缺失以及非快速眼球运动(NREM)期的阻塞性呼吸暂停、血氧饱和度减低和喉鸣；同时也可以监测到NREM期不自主运动。睡眠结构图分析提示睡眠效率降低,正常的睡眠-觉醒周期性形成障碍。

5、放射性核素检查 包括单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、18F氟代脱氧葡萄糖(FDG-18)正电子发射断层成像(PET)。

6、基因检测PRNP为FFI致病基因。

总体来说，PET和基因意义大，PSG有帮助，MRI、EEG无特异、14-3-3可阴性

诊断

实验室检查、神经电生理检查及神经影像学等检查对于FFI的早期诊断和鉴别诊断具有重要提示作用。

1)  睡眠障碍：可采用多导睡眠图监测；

2)  在下列的症状和体征中，至少有2个；

精神症状，包括幻觉、人格改变、抑郁、焦虑、攻击性、大脑皮层去抑制症状和无动于衷；

共济失调（走路不稳等）；视觉变化；肌肉阵挛；认知缺陷；

3)  至少有1个下面的症状或体征：

过去6个月内，体重减轻10公斤或更多；

植物神经症状，包括出汗增多、心动过速、便秘和体温过高。

基因检测是确诊致死性家族性失眠症的最终手段，PRNP基因检测是诊断“金标准”。所有疑似患者，无论是否有家族史，都应进行PRNP基因检测。

治疗

到目前为止仍然没有针对FFI特定具体治疗方法和预防性干预措施,病死率100%。只能通过治疗和护理来改善患者的生活质量。治疗主要集中在缓解症状和姑息治疗上。为家庭成员提供社会心理咨询也有必要。

参考资料

[1] 靖冬来,孔雨,崔玥,王玉平,武力勇. 加强家族性致死性失眠症的认识及诊断决策[J]. 临床荟萃,2019,02:101-105.

[2] 靖冬来,陆慧,黄朝阳,周爱红,左秀美,高冉,崔玥,孔雨,武力勇. 家族性致死性失眠症诊断标准[J]. 中国药理学与毒理学杂志,2019,06:438-439.

[3] 宣武医院神经内科 家族性致死性失眠症

[4] 致死性家族性失眠症中国诊断标准共识2021