转移性结直肠癌（mCRC）是一种高度异质性疾病，其中约 45% 的患者存在 KRAS 基因突变，KRAS 突变是 mCRC 患者预后不良的独立预测因子，目前尚缺乏有效的靶向治疗方法， 以氟尿嘧啶为基础的化疗是 mCRC 患者的标准治疗，但 ORR 和 PFS 有限。Onvansertib 是一种选择性 PLK1 抑制剂，PLK1 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在细胞周期调控中起关键作用，尤其是在有丝分裂过程中，PLK1 抑制可以抑制肿瘤细胞的增殖和存活，并增强对其他抗癌药物的敏感性，研究表明，PLK1 抑制与 KRAS 突变之间存在合成致死性，这意味着 PLK1 抑制剂可以抑制 KRAS 突变肿瘤细胞的存活，从而提高疗效，这为 PLK1 抑制剂在 KRAS 突变 mCRC 治疗中的应用提供了理论基础。贝伐珠单抗可以抑制血管生成，从而减少肿瘤血液供应，抑制肿瘤生长，Onvansertib 可以增强贝伐珠单抗的抗肿瘤活性，通过抑制缺氧通路和血管生成，这为 Onvansertib 与贝伐珠单抗联合使用治疗 KRAS 突变 mCRC 提供了理论依据。这项研究是首次评估 Onvansertib 联合化疗和贝伐珠单抗治疗 KRAS 突变 mCRC 的有效性和安全性的研究。

方法

该研究是一项多中心、开放标签、单臂 II 期试验，纳入患者年龄 ≥ 18 岁，经组织学确诊为转移性、不可切除的结直肠癌，患者具有KRAS 基因突变（外显子 2、3 或 4），既往接受过奥沙利铂和氟尿嘧啶治疗且治疗时间 ≥ 6 周，ECOG 体能状态评分为 0 或 1，重要器官功能良好。患者接受Onvansertib：15 mg/m2，每日一次，28 天周期的第 1-5 天和第 15-19 天；口服FOLFIRI：伊立替康 180 mg/m2 静脉注射，亚叶酸钙 400 mg/m2 静脉注射，氟尿嘧啶 400 mg/m2 静脉注射冲击，氟尿嘧啶 2400 mg/m2 静脉注射持续输注 46 小时；贝伐珠单抗：5 mg/kg 静脉注射，第 1 天和第 15 天。主要终点为研究者评估的客观缓解率（ORR），次要终点为疾病控制率（CR、PR 或 SD 的患者百分比）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）、液体活检中 KRAS 突变等位基因负荷的变化。

研究结果

确认的 ORR 为 26.4%（95% CI，15.3 至 40.3），包括 1 例完全缓解（CR）和 13 例部分缓解（PR），疾病控制率（CR、PR 或 SD 的患者百分比）为 92.5%。中位 DOR 为 11.7 个月（95% CI，9.4 至未达到），中位 PFS 为 8.4 个月（95% CI，6.0 至 14.8），液体活检显示，KRAS 突变 ctDNA 水平下降 ≥ 90% 与临床获益相关。

安全性分析

所有患者均报告了治疗相关不良事件（TEAEs），最常见的是疲劳（73.6%）、中性粒细胞减少（71.7%）、恶心（62.3%）、腹泻（52.8%）和口腔炎（45.3%），33% 的患者报告了 3 级和 4 级 TEAEs，包括中性粒细胞减少（35.8%）、高血压（9.4%）、腹泻和恶心（7.5% 各），4 名患者因不良事件而停止治疗，但均与 Onvansertib 无关。

结论

研究结果表明Onvansertib 联合化疗和贝伐珠单抗在 KRAS 突变转移性结直肠癌的二线治疗中具有良好的有效性和耐受性，这项研究结果为 KRAS 突变 mCRC 患者提供了一种新的治疗选择，特别是对于既往未接受过贝伐珠单抗治疗的患者。

原始出处

Ahn DH, et al. 2024. Onvansertib in Combination With Chemotherapy and Bevacizumab in Second-Line Treatment of KRAS-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: A Single-Arm, Phase II Trial. Journal of Clinical Oncology 0:JCO-24-01266.