精神分裂症是一种常见的慢性精神疾病，患者的寿命普遍比普通人群短10年以上，这主要是由于高患病率的心血管疾病和其他老年相关病症。近年来，DNA甲基化（DNAm）状态被发现对生物学衰老有显著影响，并催生了许多用于评估表观遗传年龄的时钟模型（如GrimAge、DunedinPACE等）。这些模型在预测疾病和衰老风险方面展现了潜力。然而，针对精神分裂症患者表观遗传年龄加速及其相关因子的研究仍然有限。本研究旨在通过Meta分析，整合多项队列研究，探索精神分裂症患者及首次发作精神病（FEP）患者的表观遗传年龄加速和GrimAge成分的变化。

本研究分析了来自7个不同队列的数据，包括日本本地和公开的DNA甲基化数据集。研究采用两种回归模型：第一种模型控制年龄、性别和吸烟历史；第二种模型进一步加入白细胞组成预测值作为混杂因子。研究对象包括精神分裂症患者、FEP患者及健康对照，样本量合计超过2000人。基于这些数据，研究评估了多个表观遗传时钟模型（如HorvathAge、GrimAge、GrimAge2）和相关生物标志物（如腺苷髓素、β-2微球蛋白等）的预测值，并使用Meta分析整合结果，分析各变量在患者与对照组间的差异。

 图1：使用Meta分析比较精神分裂症或首次发作精神病患者与对照组的表观遗传年龄加速的森林图

Meta分析表明，精神分裂症患者及FEP患者在多项表观遗传年龄加速指标上显著高于健康对照。具体而言，GrimAge和GrimAge2的加速值以及DunedinPACE均显著升高，反映了患者的生物学年龄相对于实际年龄的显著提前。此外，与GrimAge和GrimAge2相关的多种蛋白质预测值（如腺苷髓素、胱抑素C和纤溶酶原激活抑制因子1）在患者中显著增加。这些发现从生物学角度支持了精神分裂症患者更易患代谢性疾病（如糖尿病和心血管疾病）和认知功能减退的观点。

进一步分析显示，排除FEP患者后，精神分裂症患者的表观遗传年龄加速指标差异更加显著，异质性降低。这可能反映出FEP患者的病程较短，疾病对生物学年龄的影响尚未充分显现。此外，亚组分析显示女性患者的表观遗传加速更为明显，与心血管疾病和糖尿病在女性中的更高发生率相一致。

图2：使用Meta分析比较GrimAge成分在精神分裂症或首次发作精神病患者与对照组中的变化

本研究首次综合评估了精神分裂症患者及FEP患者的表观遗传年龄加速及其相关成分的变化。这些结果表明，精神分裂症可能通过加速衰老机制增加患者的死亡风险和并发症负担。未来的研究可进一步结合基因组和环境因素的分析，寻找新的治疗靶点。

 

文献出处：
Shirai T, Okazaki S, Tanifuji T, et al. Meta-analyses of epigenetic age acceleration and GrimAge components of schizophrenia or first-episode psychosis. *Schizophrenia*. 2024;10:108. doi:10.1038/s41537-024-00531-8.