游离胆固醇（FC）的积累在很大程度上促进了非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发展和严重程度。

2024年11月19日，香港中文大学邵鹏柱团队在Advanced Science 在线发表题为“Free Cholesterol-Induced Liver Injury in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Mechanisms and a Therapeutic Intervention Using Dihydrotanshinone I”的研究论文。该研究发现首次报道了FC在NAFLD中的有害作用，这可能导致通过利用DhT和PPARα途径的治疗潜力来开发新的NAFLD治疗策略。

研究了FC诱导NAFLD肝损伤的具体机制，并提出了一种使用二氢丹参酮I （DhT）的新治疗方法。与健康对照组相比，研究观察到NAFLD患者和高胆固醇饮食诱导的NAFLD小鼠的总胆固醇、FC和丙氨酸转氨酶（ALT）水平升高，而不是胆固醇酯（CE）。在患者和小鼠中，FC水平均与ALT水平呈正相关。机制研究表明，FC可提高活性氧水平，损害溶酶体功能，破坏脂质吞噬过程，从而诱导细胞凋亡。然后研究发现DhT可以保护HCD饮食的小鼠，独立于肠道微生物群。DhT作为过氧化物酶体增殖物激活受体α (PPARα)的有效配体，刺激其转录功能，增强过氧化氢酶的表达，降低活性氧（ROS）水平。值得注意的是，DhT的保护作用在肝脏PPARα敲除的小鼠中无效。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）包括由肝脏脂肪堆积引起的一系列疾病，包括单纯性非酒精性脂肪性肝病（NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），后者可发展为纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌。目前，NAFLD是全球发病率和医疗负担的主要原因之一，全球患病率高于30%。目前的治疗主要是生活方式的改变、身体活动和药物干预；然而，由于低依从性和较差的实际疗效，这些治疗方案所带来的好处远不能令人满意。针对NAFLD的新型药物的研发进展缓慢，美国食品和药物管理局（FDA）于2024年3月才宣布首个批准的药物（Rezdiffra），用于治疗中度至晚期纤维化的成人非肝硬化NASH，并与饮食和运动一起使用。因此，应该付出更多的努力来开发新的治疗方法。

NAFLD的传统特征是肝脏甘油三酯积累增加。然而，最近的研究表明胆固醇止血障碍是NAFLD发病的另一个关键因素。NAFLD患者的脂质组学分析显示，与健康对照组相比，游离胆固醇（FC）积累增加，而胆固醇酯（CE）没有类似的增加。有充分的证据表明，FC在几个方面具有细胞毒性。它与NAFLD的炎症和纤维化直接相关，可能通过增加Toll样受体4信号传导的机制。FC还通过激活c-Jun N-末端蛋白激酶1引起肝细胞死亡。此外，在与脂肪肝相关的肝癌的发展中观察到FC积累。值得注意的是，最近的研究表明，肝细胞死亡是NAFLD严重程度的关键触发因素之一，导致随后的炎症、纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌的发展。然而，NAFLD中细胞死亡或损伤响应胆固醇积累（FC和CE）的详细机制尚不完全清楚。

DhT结合并激活PPAR𝛼促进过氧化氢酶的表达（图源自Advanced Science ）

鉴于胆固醇与NAFLD的病理密切相关，降低胆固醇治疗已被提倡并用于该疾病的治疗。他汀类药物无疑是首选。然而，医生对给NAFLD患者开他汀类药物持谨慎态度，因为担心他汀类药物可能导致血清丙氨酸转氨酶（ALT）无症状升高，引发自身免疫性肝炎和横纹肌溶解。因此，他汀类药物在NAFLD患者中的应用不足。目前仍迫切需要寻找新颖有效的药物制剂。丹参。临床证明，无论是单独使用还是作为草药配方的一部分，丹参都能有效治疗NAFLD。丹参。管理NAFLD涉及几个关键因子的调控，包括c-Jun N端激酶、固醇调节元件结合蛋白-1c、碳水化合物反应元件结合蛋白、过氧化物酶体增殖激活受体（PPARs）和细胞色素P450。丹参酮二氢丹参酮（DhT）是从丹参中分离出来的主要丹参酮之一，已被证明具有心血管保护、抗炎、抗氧化和肝保护作用。然而，DhT治疗NAFLD的疗效和机制尚不清楚。

研究观察到与健康对照组相比，NAFLD患者和高胆固醇饮食（HCD）诱导的NAFLD小鼠的TC和FC水平均升高，且与ALT水平呈正相关。研究发现，与CE不同，FC对肝细胞有害，因为它增加了活性氧（ROS）水平，损害了溶酶体功能，最终抑制了脂质吞噬，导致细胞凋亡。用DhT处理小鼠HCD，通过激活PPAR𝛼和促进过氧化氢酶的表达，进而下调FC引发的ROS爆发，从而减轻FC诱导的细胞凋亡。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202406191