EGFR基因突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中起着关键作用，尤其是外显子19缺失和外显子21 L858R突变，约占所有EGFR突变的90%。这些突变在亚洲人群中更为常见，尤其是在中国患者中，EGFR突变的发病率显著高于欧美患者。尽管第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼在EGFR突变NSCLC中广泛应用，但其无进展生存期（PFS）通常较短，且患者常出现皮疹、腹泻等不良反应。此外，患者通常在治疗9-12个月后出现获得性耐药，其中T790M突变是主要的耐药机制。第三代EGFR TKI奥希替尼（osimertinib）能够有效抑制T790M突变，并在FLAURA试验中显示出优于第一代和第二代EGFR TKIs的疗效。然而，奥希替尼在L858R突变患者中的疗效相对较差，且部分患者因不良反应而停药。因此，开发具有更好安全性和疗效的新型EGFR TKI成为迫切需求。TY-9591是一种氘代奥希替尼衍生物，旨在通过氘代技术减少活性代谢物的生成，从而降低不良反应并提高疗效。

方法

本研究为一项多中心、开放标签的1期临床试验，旨在评估TY-9591在晚期EGFR突变NSCLC患者中的安全性、药代动力学和初步疗效。研究分为剂量递增阶段和剂量扩展阶段。在剂量递增阶段，患者接受20 mg至200 mg的TY-9591每日一次治疗，以评估剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）。在剂量扩展阶段，患者接受80 mg、120 mg或160 mg的TY-9591治疗，进一步评估安全性、药代动力学和疗效。主要终点为DLT的发生率，次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和药代动力学参数。

研究结果

研究共纳入105例患者（剂量递增阶段19例，剂量扩展阶段86例）。在剂量递增阶段，未观察到DLT，MTD未达到。160 mg每日一次的剂量被推荐为后续临床研究的推荐剂量。治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为95.2%，其中30.5%为3级及以上TRAEs。最常见的TRAEs为白细胞减少（54.3%）、中性粒细胞减少（46.7%）和贫血（39.0%）。药代动力学分析显示，TY-9591的血浆半衰期超过50小时，且活性代谢物的暴露量显著低于奥希替尼。

在剂量扩展阶段，一线EGFR突变（外显子19缺失或L858R突变）NSCLC患者的中位PFS为21.5个月（95% CI: 17.3, 27.3），ORR为85.9%（95% CI: 76.2, 92.7）。L858R突变患者的中位PFS为19.3个月（95% CI: 13.1, 23.5），ORR为86.1%（95% CI: 70.5, 95.3）。

结论

TY-9591在晚期EGFR突变NSCLC患者中表现出良好的安全性和显著的疗效，尤其是在L858R突变患者中。TY-9591通过减少活性代谢物的生成，可能降低了与野生型EGFR抑制相关的不良反应，同时保持了奥希替尼的疗效。

原始出处

Han B, Liu J, Wu L, et al. Safety, Pharmacokinetics, and Efficacy of TY-9591 (Deuterated Osimertinib Derivative) in Advanced EGFR-mutated Non-Small Cell Lung Cancer: A Phase 1 Dose-Escalation and Dose-Expansion Study. Journal of Thoracic Oncology. 2025.