前言

全身麻醉对人类大脑的潜在长期伤害仍然是临床麻醉学研究的首要任务之一。特别值得关注的是麻醉药物对发育中的大脑的影响。临床剂量下麻醉药物会导致婴幼儿动物的神经元细胞凋亡增加，更重要的是，在一些动物模型中，会导致持续的学习和记忆障碍以及成年后的负面行为。婴儿期全身麻醉或清醒区域麻醉（GAS）试验表明，接受单次全身麻醉行择期腹股沟疝修补术的婴儿在2岁和5岁时的神经发育结果与未接受全身麻醉的婴儿在临床上相当。然而，反复多次麻醉药物暴露是否会对未成熟的大脑造成累积的神经毒性仍是一个问题。啮齿动物和非人类灵长类动物在婴儿期接受长时间或反复麻醉后表现出记忆、任务学习和情绪调节受损。在儿童中，多项观察性研究指出早期多次暴露于现代麻醉药物与学习和行为障碍的风险增加相关。 一些研究还观察到任何麻醉药物暴露后都会产生轻微的负面神经发育影响，但这些研究没有足够的统计效力来探讨多次暴露后的影响。迄今为止，尚无研究专门探讨早期多次麻醉暴露对儿童入学时整体智力的影响。

本文将介绍Xin,Annie Ph.D等人于2025年1月发表在《Anesthesiology》杂志上的题为“Neurodevelopmental Outcomes after Multiple General Anesthetic Exposures before 5 Years of Age: A Cohort Study”的文章。该研究旨在探讨在幼儿期接受多次（两次或更多）全身麻醉暴露与单次或没有全身麻醉暴露相比，是否与5岁时较差的神经发育结果相关。

方法

相关机构的审查委员会批准了这项队列研究。该研究利用了GAS试验中收集的现有数据。每名儿童接受的总全身麻醉次数，包括初次腹股沟疝修补术的麻醉，均从其病例报告表中计算得出。由于GAS试验显示接受单次全身麻醉和未接受全身麻醉的儿童在神经发育结果上相当，因此该研究将儿童分为两组：接受两次或更多次全身麻醉的儿童（多次暴露组）和接受一次或没有接受全身麻醉的儿童（对照组）。当任何一次随访评估（2岁和5岁）的麻醉暴露次数数据缺失时，只有当参与者在其中一次评估中至少有两次暴露时，才被纳入多次暴露组。否则，将暴露状态视为缺失。该研究从GAS数据库中排除了有先天性心脏病、已知神经损伤、染色体异常或其他可能影响神经发育的先天或后天异常的婴儿。

研究的主要结果是5岁时韦氏学前和小学智力量表（WPPSI-III）的全量表智商（FSIQ）评分。次要结果指标包括WPPSI-III的语言智商评分、操作智商评分、处理速度评分、发育神经心理学评估II的注意力和执行功能、记忆、语言等子测试；儿童记忆量表、行为评定量表（BRIEF-P）的全球执行功能综合评分、适应性行为评估系统（ABAS-II）的适应行为以及儿童行为清单 (CBCL)的情绪和行为问题。神经心理评估由认证的儿童心理学家在患儿5岁前的4个月内进行神经心理评估，问卷调查由家长或护理者完成。

统计方法采用多变量线性回归分析，以多次全身麻醉暴露为因子变量（两次或更多次全身麻醉暴露vs. 零次或一次全身暴露麻醉），并将性别、胎龄类别、母亲教育水平、护理者就业状况、家庭结构、家庭使用的母语和国家作为固定效应协变量。使用多重填补方法处理缺失数据，验证结果的稳健性。多重插补模型包括国家、性别、胎龄、出生体重、母亲是否接受产前类固醇、母亲绒毛膜羊膜炎、母亲教育水平、母亲年龄、新生儿败血症、脑室内出血以及2岁时的Bayley婴儿和幼儿发展量表（第三版）的综合认知和语言评分。利用直接无环图作为视觉工具，在不同的混杂因素来源存在的情况下，预先识别暴露和结局变量之间的相互作用（图1）

（图1）

结果

GAS试验从7个国家的28个中心招募了722名婴儿进行选择性腹股沟疝修补术。其中，363名参与者被随机分配到清醒区域麻醉组，359名被分配到全身麻醉组。剔除违反试验方案和数据缺失者等，最终进行案例分析的为多次全身麻醉暴露组90名儿童，零次或一次全身麻暴露组141名儿童。

（图2,研究流程图）

与单次或没有全身麻醉暴露的儿童相比，多次全身麻醉暴露组的儿童男性比例更高（95.1% vs. 80.1%）。两组中额外全身麻醉暴露见表2。大多数全身麻醉用于耳鼻喉手术（腺样体切除术、扁桃体切除术和鼓膜切开术）和泌尿外科手术（睾丸固定术、尿道下裂修复术和包皮环切术）。多次暴露组中创伤和急诊手术更为常见。其他需要麻醉的额外手术的比例在两组之间相似。报告有慢性疾病的儿童比例在两组之间相似（53.9% vs. 48.1%）。虽然大多数报告的慢性疾病是哮喘，但耳鼻喉手术并不是多次麻醉暴露组的主要适应症（多次暴露组为23.5%，无或一次暴露组为40.7%）。尽管多次暴露组中畸形的发生率似乎更高（80.4% vs. 49.2%），但报告的绝对数字非常小（7例 vs. 7例）。回归分析前的未校正结果评估评分（均值和标准差）见表3。

（表1）

（表2）

（表3）

WPPSI-III 全量表智商分数（FSIQ）结果显示，多次暴露组的得分平均比无或一次暴露组低5.8分（校正后均值差为–5.8；95% CI，–10.2至–1.4；P = 0.011）。对缺失数据进行多重插补法进行敏感性分析的结果相似（校正后均值差为–4.7；95% CI，–8.9至–0.5；P = 0.027）。此外，与单次全身麻醉暴露的儿童相比，多次暴露的儿童的全量表智商评分较低（校正后均值差为–6.0；95% CI，–11.0至–0.9；P = 0.02）。

特定发育领域的评估结果和护理者报告的情绪和行为发展问卷见表4和图3。研究发现，多次全身麻醉暴露与较低的WPPSI-III语言智商评分（校正后均值差为–6.9；95% CI，–11.3至–2.5）、较低的WPPSI-III操作智商评分（校正后均值差为–5.6；95% CI，–10.3至–1.0）以及较低的儿童记忆量表数字评分（校正后均值差为–1.1；95% CI，–2.0至–0.1）相关。多重插补分析中也发现了这些领域的评分下降（WPPSI-III语言智商评分：校正后均值差为–5.9；95% CI，–10.0至–1.8；WPPSI-III操作智商评分：校正后均值差为–4.9；95% CI，–9.2至–0.6；儿童记忆量表数字评分：校正后均值差为–1.0；95% CI，–1.8至–0.1）。

（表4）

（图3）

研究还发现，多次全身麻醉暴露与BRIEF-P的全球执行功能下降相关，表现为BRIEF-P全球综合T评分升高（校正后均值差为4.6；95% CI，1.0至8.2），以及儿童负性行为和情绪调节，表现为CBCL总问题T评分的改变（校正后均值差为4.9；95% CI，1.5至8.3）、内化问题T评分（校正后均值差为4.9；95% CI，1.4至8.4）和外化问题T评分（校正后均值差为3.9；95% CI，0.8至7.0）的升高。多重插补分析的结果相似（BRIEF-P全球综合T评分：校正后均值差为4.7；95% CI，1.4至8.0；CBCL总问题T评分：校正后均值差为4.4；95% CI，1.3至7.6；CBCL内化问题T评分：校正后均值差为4.6；95% CI，1.3至8.0；CBCL外化问题T评分：校正后均值差为3.6；95% CI，0.7至6.6）。当将单次全身麻醉暴露的儿童与无暴露的儿童进行比较时，主要或次要结果没有统计学上的显著差异。这与原始GAS试验结果相似。

结论

5岁前多次全身麻醉暴露与一般智力评分和神经发育评估的某些领域的表现降低相关。然而，由于数据缺失和未测量的混杂因素，该研究结果需要在样本量较小的背景下谨慎解读。

爱儿小醉 点评

全身麻醉对人类大脑尤其是正在发育中的婴幼儿大脑的潜在伤害是临床麻醉重点关注问题，也是许多家长特别关心的话题。然而反复接触全身麻醉药是否导致累积性的神经毒性仍存在疑问。该研究通过一系列经过充分验证和标准化的神经认知测试和行为问卷来评估全局功能和发育子领域的多个方面。为我们后续研究提供了重要的初步证据，即5岁前多次全身麻醉暴露与一般智力评分和神经发育评估的某些领域的表现降低相关。然而，由于其观察性质及样本量较小，存在未调整的混杂因素，研究结果尚需谨慎解读。这些结果也说明使用现有数据集进行二次分析和事后分析时可能具有潜在局限性，因为这些数据可能并不适合此类研究目的。未来我们需要更多大规模的随机对照研究来进一步验证，从而为临床决策提供更有力的依据。

参考文献

Annie Xin, Anneke Grobler, Graham Bell, et al. Neurodevelopmental Outcomes after Multiple General Anesthetic Exposures before 5 Years of Age: A Cohort Study. anesthesiology. 2025;142(2):308-319.doi: 10.1097/ALN.0000000000005293.