诱导肿瘤细胞发生铁死亡（ferroptosis）正在成为治疗对传统治疗方法耐药的恶性肿瘤的新策略。然而，在肿瘤微环境中，免疫细胞的铁死亡后果仍需更深入的理解，以实现这一策略的潜力。

2025年2月1日，中山大学Liyan Lao，Jiahui Zhang和黄迪共同通讯在Cancer Research在线发表题为“Ferroptotic Neutrophils Induce Immunosuppression and Chemoresistance in Breast Cancer”的研究论文。该研究发现化疗耐药性乳腺癌中的中性粒细胞对铁死亡具有高度敏感性。通过降低与化疗耐药相关的中性粒细胞中酰基转移酶MOAT1的表达，诱导了磷脂重新编程，改变了从单不饱和脂肪酸到多不饱和脂肪酸的偏好，从而增加了其对铁死亡的易感性。

铁死亡的中性粒细胞分泌了PGE2、IDO和氧化脂质，这些物质抑制了抗肿瘤CD8⁺ T细胞的增殖和细胞毒性。此外，中性粒细胞的铁死亡与一种独特的IL1β⁺CXCL3⁺CD4⁺（Fer-CD4）T淋巴细胞亚群密切相关，这些Fer-CD4 T细胞在化疗耐药性肿瘤中富集。Fer-CD4 T细胞通过IL1β/IL1R1/NF-κB信号通路调节MOAT1的表达，从而促进中性粒细胞的铁死亡。Fer-CD4 T细胞还分泌CXCL3、IL8和S100A9，以补充肿瘤微环境中的中性粒细胞池。铁死亡的中性粒细胞反过来促进了Fer-CD4 T细胞的分化。在自发肿瘤发生的小鼠模型中，靶向IL1β⁺ CD4⁺ T细胞或IL1R1⁺中性粒细胞破坏了这种交叉对话，抑制了中性粒细胞铁死亡，增强了抗肿瘤免疫，克服了化疗耐药性。总的来说，这些发现揭示了中性粒细胞铁死亡在免疫微环境中的作用，并提出了恢复免疫监视和化疗敏感性的新靶点，尤其是在乳腺癌的治疗中具有潜力。

化疗仍然是多学科治疗各种恶性肿瘤的主要治疗手段，适用于不同疾病阶段。越来越多的研究认识到，除了对肿瘤细胞具有固有的细胞毒作用外，化疗的疗效在很大程度上依赖于刺激抗肿瘤免疫反应。有效的抗肿瘤免疫对化疗的成功至关重要。越来越多的证据表明，淋巴细胞的高水平激活与更好的化疗反应密切相关。多种化疗方法已被用于调节肿瘤特异性免疫，包括触发肿瘤抗原的释放、促进T淋巴细胞的浸润以及重塑肿瘤微环境（TME）。然而，临床证据表明，仍有相当一部分患者对化疗无反应。研究表明，治疗耐药性是由于缺乏CD8 T细胞浸润和细胞毒作用的减少。因此，肿瘤如何抵抗化疗的免疫刺激效应以及如何逃避免疫防御仍需要进一步的研究。

模式机理图（图片源自Cancer Research ）

铁死亡（ferroptosis）是一种依赖铁的细胞死亡途径，通过脂质过氧化物在细胞膜上的毒性积累引发。它与其他类型的细胞死亡（如细胞膜脂质过氧化、离子异常运动、细胞膨胀和膜破裂）有所不同。铁死亡为治疗对传统治疗手段耐药的恶性肿瘤提供了新的机遇，因此，近年来它在癌症研究中引起了极大的关注。目前，研究者们正在努力开发诱导铁死亡的策略，以引发显著的肿瘤细胞死亡并缓解对常规治疗的耐药性。尽管在了解铁死亡在肿瘤细胞中的意义和调控方面已有进展，但关于铁死亡是否发生在肿瘤微环境中的其他细胞及其对肿瘤控制和治疗反应的影响，仍然知之甚少。

肿瘤微环境（TME）是一个复杂的环境，包含多种细胞类型和细胞外成分。越来越多的证据表明，TME的可塑性在肿瘤进展、免疫反应和治疗效果中起着关键作用。肿瘤微环境中的免疫细胞高度异质性。化疗耐药性肿瘤的免疫细胞组成和亚群与化疗敏感性肿瘤不同。研究肿瘤生态系统的异质性，特别是具有不同化疗敏感性的肿瘤，并阐明免疫细胞之间复杂的相互作用，将为深入了解耐药机制和靶向易感性提供宝贵的线索。肿瘤浸润性中性粒细胞（TIN）由于其在肿瘤发展和治疗反应中的作用，最近在癌症生物学中引起了越来越多的关注。事实上，肿瘤中中性粒细胞过多与许多肿瘤类型（包括乳腺癌）对化疗反应差相关。然而，仍需进一步研究中性粒细胞如何影响乳腺癌的化疗反应。

原文链接：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-1941