病理性心肌肥厚是指心肌细胞在异常负荷或压力作用下发生肥大的一种适应性变化。然而，长期肥大可使心脏从代偿状态转变为失代偿，最终导致心力衰竭的发生。近年来研究发现，环状RNA (circRNA)在心血管疾病中发挥重要调控作用，通过探索circRNA的调控机制能够加深人们对心肌肥厚的理解，同时为心肌肥厚的靶向治疗指明了方向。

2025年2月25日，南京医科大学第二附属医院周祥教授团队在Research杂志在线发表了题为“Circ-0001283 Aggravates Cardiac Hypertrophy by Targeting Myosin Light Chain 3 Protein”的研究论文。该研究揭示了circ-0001283在心肌肥厚过程中通过肌球蛋白轻链3 (MYL3)调节自噬信号通路，进而加重心肌肥厚的关键分子机制，同时提出circ-0001283有望成为病理性心肌肥厚的潜在治疗靶点。

首先，研究团队通过主动脉弓缩窄术(TAC)构建心肌肥厚小鼠模型，结合circRNA测序技术发现circ-0001283在心肌肥厚过程中表达上调。进一步实验证实，circ-0001283具有环状结构并主要定位于细胞质。circ-0001283在血管紧张素II (Ang II)诱导的心肌细胞肥大中发挥重要作用，敲低circ-0001283显著减轻了心肌细胞肥大标志物ANP、β-MHC和BNP的mRNA水平和细胞表面积，提示其可能是心肌肥厚的潜在调节因子。

接着，通过RNA pull down实验及质谱分析发现，circ-0001283能够与MYL3等蛋白质直接结合。挽救实验表明，circ-0001283主要是通过调节MYL3的表达来促进心肌肥大的发生，MYL3过表达可加剧肥大，而其敲低则抑制了肥大的进程。后续实验证实，circ-0001283影响MYL3蛋白的泛素化修饰，通过抑制MYL3的蛋白酶体降解，调节MYL3蛋白稳定性，加剧心肌细胞肥大的发生。

然后，研究者进一步探究了MYL3促进心肌肥厚的分子机制。Ang II刺激显著增加自噬标志物以及肥大标志物的表达，而敲低MYL3可抑制这些标志物上调，使用雷帕霉素激活自噬能再次恢复上述标志物表达，提示MYL3可以通过自噬影响心肌肥大。随后，研究者分析了PI3K/Akt/mTOR和ERK信号通路的变化，发现Ang II抑制PI3K/Akt/mTOR和ERK的磷酸化水平，同时增加MYL3的蛋白表达，而敲低MYL3使这些通路被再次激活。最后，体内、外实验证实，circ-0001283通过调节MYL3的表达，影响自噬和PI3K/Akt/mTOR通路激活，进一步加重心肌肥厚。

综上所述，本研究揭示了circ-0001283在心肌肥厚过程中的重要功能，阐明circ-0001283与MYL3蛋白相互作用，通过调节PI3K/Akt/mTOR和ERK信号通路，从而促进自噬并加重病理性心肌肥厚的分子机制。circ-0001283抑制MYL3 表达并减少自噬可能代表了一种有前途的心肌肥厚治疗方法，为后续开发靶向circ-0001283的治疗方案奠定了理论基础。

南京医科大学第二附属医院周祥教授为该论文的通讯作者，苏州大学附属第二医院王文静、陈丽莉以及南京医科大学第二附属医院赵诣恒为该论文的共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金(82100251)的资助。

原文链接：

https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0626