摘要

血小板减少症是肝硬化患者常见的并发症，近年来越来越多国内外学者认识到肝硬化患者血小板减少的发生机制及功能变化的临床价值。在肝硬化患者中血小板减少症的发生机制包括：肝功能受损致血小板生成素合成减少、脾功能亢进导致血小板破坏增多、慢性肝炎病毒对骨髓抑制等多种因素相关，另外血小板功能变化可能与肠道内的内毒素水平及氧化应激反应等因素有关。临床工作及多项研究报道肝硬化患者血液中血小板数量及功能对于评估病情严重程度、并发症发生风险以及制定个体化治疗方案等方面具有重要价值。本文旨在概述肝硬化患者血小板减少及功能变化机制及临床意义，为临床医师对肝硬化合并血小板减少症患者的认识及合理化诊疗提供借鉴。并发表在《现代临床医学》杂志^[1]。

肝硬化是各种肝脏病进展至以慢性炎症、弥漫性纤维化到假小叶形成和肝内外血管异常增殖为特征的病理阶段。当进展到失代偿期以门静脉高压和肝功能减退为主要临床特征，通过多种机制引发包括血小板减少、凝血酶原因子合成减少、纤溶系统亢进等出凝血系统平衡失调。血小板减少症是肝硬化患者常见的并发症，近年来国内外专家学者对肝硬化患者血小板减少和功能变化的研究日益深入^[2]，本文旨在系统阐述肝硬化患者血小板变化机制及其临床提示意义，为临床医师对该类患者合理化诊治提供诊疗思路参考。

肝硬化血小板减少发生机制

1 血小板产生减少

在肝硬化不同阶段，影响血小板生成减少的因素较多。血小板主要来源于骨髓中成熟的巨核细胞，当骨髓中多能造血干细胞和祖细胞在血小板生成素（thrombopoietin,TPO）等激素作用下，通过一系列复杂增殖、分化和成熟，形成多核的巨大细胞^[3]。这些巨核细胞在骨髓血窦内被分割成许多小碎片，即血小板，然后释放入血液循环中。正常成人血小板约2/3存在于外周循环血液，另约1/3储存于肝脾之中^[4]。血小板生成素主要由肝脏实质细胞与窦状内皮细胞产生，为一种产生血小板的关键造血因子，通过与造血干细胞和巨核细胞表面c-Mpl 受体相结合，影响着巨核细胞的数量、大小及成熟^[5]。正常情况下PLT数值量、TPO处于动态平衡，也存在负反馈机制。

据研究报道^[6]，肝硬化早期患者TPO水平显著升高，使得血小板数量基本保持正常水平，这因肝硬化早期肝功能尤其是合成功能受影响较小，但门脉压力升高使脾脏淤血肿大，对血小板破坏增多，肝脏代偿性合成TPO水平升高。在失代偿期肝硬化患者血清中，TPO水平与血小板计数均显著降低，这是因为随着肝硬化程度进行性加重，肝硬化门静脉高压所致的脾功能亢进逐渐加重，使血小板在脾脏中破坏增加，同时肝脏合成功能逐步受损，TPO合成量越来越少，导致患者的血小板进一步减少。

另外肝炎病毒等多种因素可抑制骨髓造血干细胞的造血功能。Li^[7]等人将HBV 含量较高的患者的血清，与脐带血来源的CD34造血干细胞共培养，发现HBV可在造血干细胞中复制现象。G K Sing^[8]等进一步对造血干细胞与HBV共培养，发现HBV对未成熟祖细胞向巨核细胞分化的抑制作用更明显。另外据研究证明^[6]，酒精、炎性因子、药物、铁超负荷及免疫因素等会抑制人骨髓干细胞的生长和分化，引起骨髓的发育受阻，从而抑制血小板的形成。

2 血小板清除增多

正常人群中血小板寿命较短，约为7至10天，当血小板在血管中凋亡或衰老，并会在脾脏或肝脏中被破坏或吞噬。在肝硬化患者中，随着门静脉压力不断升高，门静脉血流阻力不断增加，脾脏随之淤血增大，门静脉血流增加进一步加重门脉高压的恶性循环。患者脾脏生发中心数量显著增多、红髓扩大伴纤维化、髓窦扩张，脾脏吞噬系统增生活跃；另外在脾脏增大情况下，脾脏内部血液滞留显著增多，增加血小板被脾脏破坏的机会。在肝硬化早期，可通过肝脏合成更多TPO，促进骨髓增生活跃来代偿；随着病情加重，肝功能减退TPO合成功能减低，脾脏越来越大破坏越多，血小板数量会逐步降低。

此外，肝硬化患者中通过免疫等其他途径破坏血小板增多。研究发现^[9]肝硬化患者的血小板相关抗体和血清抗血小板抗体较健康人群显著升高，这些抗体可以有效地增强脾脏对血小板的清除能力,并加速血小板的损伤。Takashi等人^[9]研究表明，与特发性血小板减少性紫癜患者相比，肝硬化患者中血小板相关抗糖蛋白(GP) Ⅱb/Ⅲa抗体显著增高，其产生抗GPⅡb/Ⅲa抗体的B 细胞频率且与血浆B 细胞活化因子水平呈正相关，这可能与肝脏中炎症诱导细胞因子激活先天免疫细胞有关，也提示血浆B 细胞活化因子可能参与促进肝硬化患者血小板自身免疫介导的血小板减少；免疫作用同样参与肝炎病毒所致血小板减少，血小板和巨核细胞均表达mRNA和toll样受体^[10]，它们可以检测并结合病毒核酸，加之血小板膜糖蛋白Ⅵ(GPⅥ)可与病毒之间相互作用，可共同激活防御系统致使血小板清除加速。另外肝炎病毒感染肝细胞后，可引起肝脏炎症反应，导致组织因子和VWF因子水平升高，从而促进血小板活化及血管内皮黏附，引发Kupffer 细胞的吞噬作用，进而激活单核-巨噬细胞系统，也可导致血小板被清除^[11]，故对肝硬化患者进行抗病毒治疗，实现病毒消除后血小板计数可显著增加^[12]。

3 其他

当发生失代偿性肝硬化时，可有患者因消化道出血等原因出现失血性休克，通过大量的晶体或胶体进行血管内容量复苏，有出现稀释性血小板减少的可能^[6]，其原因可能与人造血干细胞、人类血小板特异性抗原、人类白细胞抗原(HLA)、肝癌、化疗、严重感染、发热、出血和抗菌药物的使用等因素有关。总之，肝硬化病人的血小板下降有多种原因，包括TPO浓度的下降、门静脉高压导致的脾功能亢进、骨髓控制或者其他免疫学因素等。其中，TPO浓度的下降是最重要的原因^[13]。

肝硬化血小板功能改变及机制

在一些尿毒症、使用抑制血小板的药物、感染、败血症及营养缺乏等患者中，即使血小板计数无异常，也可能出现血小板功能障碍导致相关出血风险的增加^[6]。而肝硬化患者大多数情况下血小板计数明显减少，但因此对出血风险变化影响并不明显，这提示该类患者血小板功能可能增强^[14]。

1 血小板活化功能变化

在正常人群中，当血管出现损伤，血小板立即粘附在暴露的细胞外基质上，使静息的血小板转为活化状态形成止血栓。活化的血小板可分泌血栓素A2和ADP等致聚剂，和促进可溶性P选择素(soluble P-selection,sPs)及GPⅡb/Ⅲa等膜表面蛋白的表达。sPs是一种常见的检测血小板活化功能的表面膜蛋白，据研究报道^[15]在病毒性肝炎和酒精性肝病相关肝硬化患者体内sPs的表达升高，在失代偿肝硬化患者中更甚，且与肝病严重程度呈正相关，其原因可能与高氧化白蛋白通过CD36受体促进炎症和氧化应激有关。此外，内皮细胞含有能够抑制血小板活化的血栓调节剂^[16]，例如NO、前列环素等，研究表明^[17]，肝硬化患者体内可产生较多的异前列腺素,导致患者体内血小板活化标志物如可溶性的NOX₂衍生肽、可溶性CD40配体、sPs等显著升高，表明NOX₂活化导致的氧化应激反应参与了血小板活化过程。另一研究报道^[18]，肝硬化患者门体分流和肠道破坏导致低水平的内毒素血症也可触发血小板活化，且阈下刺激水平的激动剂即可促使肝硬化患者的血小板活化。总之，肝硬化患者血小板活化功能亢进往往提示疾病处于进展期，并且与预后相关^[19]，且活化功能存在多通路和多靶点的影响，现仍需更多研究探讨血小板的活化功能变化。

2 血小板黏附功能变化

血栓形成是一个动态过程，活化的血小板与受损血管壁结合会导致糖蛋白GpIIb/IIIa的构象转变，从而增加其对纤维蛋白原的亲和力。当健康人群的内皮细胞被破坏时，胶原蛋白会触发血小板的黏附和激活。在肝硬化患者中黏附功能出现受损时，血浆中VWF的水平升高和VWF裂解蛋白酶的降解可代偿血小板黏附功能^[20]，同时，通过降低对VWF的肝脏清除率来增强血小板的黏附能力。此外，ADAMTS13作为一种血浆蛋白酶，可切割VWF长链，防止过长的VWF链引起异常的血小板聚集和血栓形成。在肝硬化患者中，ADAMTS13还可预测失代偿性肝硬化患者的门静脉血栓的发生^[21]，并随着肝病严重程度的增加，低水平的ADAMTS13会使VWF黏附性增加，从而增强血小板的黏附功能。

3 血小板聚集功能变化

健康人群出现血管受损时，血小板能够迅速聚集在受损部位。其中，糖蛋白GpIIb/IIIa在血小板表面的表达，用于受体和纤维蛋白原介导的聚集。经研究指出^[22]，肝硬化患者相较于健康人群，血小板聚集功能显著增强，并且与预后有关。肝细胞癌合并肝硬化患者的血小板聚集能力高于无肝细胞癌的肝硬化患者，且VWF水平更高，特别是在代偿期肝硬化中^[23]。相反，另一研究则认为^[24]，血小板聚集功能在肝硬化患者中显著下降,其下降程度与血小板计数及肝硬化严重程度呈正相关。此外，有研究提示^[25]，肝硬化患者进行食管静脉曲张结扎术前后，即使存在血小板减少，患者的血小板聚集功能没有明显改变，这可能与循环中的VWF水平相应升高有关。而在另一项研究中^[26]，这种现象则被解释为肝硬化患者的血小板聚集功能敏感性增强，当接受阈下刺激水平的激动剂时，即可促使肝硬化患者的血小板聚集。

4 血小板释放功能变化

血小板来源的微粒(plateletmicroparticles,PMPs)对促进血小板聚集、炎症反应、血管内皮细胞活化和血栓形成有着重要影响。在被多种激动剂激活后，血小板很容易产生PMP，最初被鉴定为促凝血颗粒，可能与肝硬化患者预后有关。研究表明^[27]认为因全身炎症的作用，使循环中的PMP在肝硬化患者中增加。持有相同观点的Paolo团队^[28]在抗病毒治疗前观察到58名肝硬化患者中有更高水平的循环血小板微粒。此外，有研究报道^[29]，肝硬化患者中血小板衍生的微粒循环水平与血小板计数相关，其中，PMPs水平与6个月无肝移植患者的生存率有相关性，并且其可能对肝脏造成损伤。总之，血小板的功能改变受多种因素影响，仍然需进行更多的研究来探索肝硬化血小板功能改变的影响因素。

肝硬化患者血小板变化的临床意义

国际血栓与止血学会（ISTH）指出，出血风险与弥散性血管内凝血评分相关，而作为评分指标之一的血小板计数与肝硬化患者的出血风险存在密切关系。肝硬化患者“再平衡止血”与健康人群相比并不稳定，在感染、出血、发热等因素作用下脆弱的平衡状态可极易被打破，从而导致出血或血栓的风险增加。根据研究报道^[30]，肝硬化危重症患者的自发性和手术相关性出血均增加。而在一项研究结果中发现，不同程度肝病的肝硬化患者大出血及少量出血年发生率分别为3.57%及1.89%，但血小板计数与出血风险相关性并不显著^[31]。在一项针对82例急性失代偿住院患者的前瞻性研究^[32]中也表明，血小板计数＜50×10⁹/L与出血风险无显著相关性，这一有趣的现象与血小板减少可能会导致出血风险增加的事实相反，这可能与肝硬化患者的血小板数量减少，VWF活性相应增高和ADAMTS13水平降低，使血小板自发代偿功能被过度激活，从而达到新的平衡状态有关。且有研究报道^[33]，当放射科医师在实时超声引导下进行肝脏穿刺术时，即使患者没有通过预防性输血来纠正凝血异常，术后出血的风险依然非常罕见，也未发现血小板计数与穿刺后出血风险的相关性。

临床上常根据血小板计数评估肝硬化患者的严重程度。有研究指出^[22]，肝硬化患者血小板减少的患病率与肝硬化严重程度呈正相关，在Child-Pugh B级和C级肝硬化患者中，高达80%-90%的患者出现血小板减少。此外，血小板对于肝脏再生也有影响^[34]，在一项针对慢加急性肝衰竭(Acute-on-chronic liver failure,ACLF)的回顾性研究中发现^[4]，血小板计数是影响HBV-ACLF患者血浆置换治疗预后的独立影响因素，这表明血小板计数可能是HBV-ACLF患者肝脏再生的预后标志物。

总之，肝硬化患者导致的血小板减少较一般人群严重，因此通常更有可能需要接受侵入性操作进行相关治疗，尽管当血小板计数>50×10⁹/L时，通常不会发生自发性出血，但对于有严重血小板减少的肝硬化患者而言，其出血风险的增加，缩短了有效的治疗时间，故术前评估血小板计数和功能对降低出血风险非常重要。

总结与展望

肝硬化是一种因多种肝脏疾病引发的终末期肝脏病变，伴随着肝功能减退和门脉高压等一系列并发症。在肝硬化中，由于TPO合成减少、门脉高压引起脾脏扩大、导致过度破坏血小板、肝炎病毒对骨髓抑制等因素导致血小板数量下降；但该类患者血小板活化、聚集、黏附及释放功能等代偿与反应性变化，涉及过程及机理复杂。另外凝血与血栓形成涉及血流动力学、血管内皮、凝血因子、纤溶蛋白、抗凝蛋白等一些列复杂网络，血小板减少引发一些列变化，对患者出血及血栓形成风险变化多端，需个体化、综合评估，这对患者的预后和治疗策略选择具有重要影响。故尚需进一步进行临床与基础研究来指导该类患者治疗、相关侵袭性操作出血风险评估及防治，并结合临床实践，以便早期干预和治疗，并能接受更多合适治疗机会奠定基础。

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