前 言

淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（Lymrphoplasmacytic Lymphoma/Waldenstrom Macroglobu-linemia，LPL/WM)是一种少见的非霍奇金淋巴瘤，通常累及骨髓、淋巴结和脾脏，临床表现多样，以骨痛为首发症状的患者的难以与多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）相鉴别。

本例患者无明显诱因突发全身骨痛一年余。当地医院考虑“椎间盘突出”给与相关治疗无明显缓解。为求进一步诊治来院体检，体检结果发现球蛋白和白细胞增高，红细胞和血红蛋白降低，检验科外周血涂片结果显示血常规中异常淋巴细胞百分比达20%，遂联系患者，建议其尽快到血液内科就诊，临床以“IgM型球蛋白增高查因”收入血液内科，经临床和检验沟通，完善相关检查，结合患者临床表现、骨髓细胞学、免疫表型、遗传学和其他相关检查结果，在排除多MM后，最终诊断为LPL/WM。

对于少见病，特别是临床表现不典型的病例，明确诊断更需要依靠检验结果的支撑，检验人员在检验过程中抓住异常检查结果深究不放，给出准确的检验报告并及时与临床沟通在疾病的诊断与治疗中起着关键性作用。

案例经过

患者，男，53岁，湖南浏阳人，因“全身骨痛1年余”于2021年12月21日入院。门诊检查结果提示患者白细胞升高、贫血、可见异常淋巴细胞20%，球蛋白升高、肝脾大，进一步完善相关检查，提示患者IgM和轻链λ增高。入院后进行血液系统相关检查，综合骨髓细胞学、病理学、流式以及遗传学基因突变检测结果。最终诊断：淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症。

临床案例分析

患者男性53岁，以全身骨痛来院体检。体检结果显示肝大脾大，双侧颈部、左侧腋窝和腹股沟淋巴结肿大。外周血象白细胞增高，中度贫血。与检验科医生沟通发现其外周血红细胞呈缗钱状排列，异常淋巴细胞形态考虑浆细胞样淋巴细胞。生化结果提示球蛋白升高，白球比倒置，血清蛋白电泳在γ区出现M蛋白成分，免疫固定电泳可见IgMλ型M蛋白强阳性，游离λ型M蛋白阳性。

可以确定患者血液系统单克隆IgM球蛋白增高，而分泌单克隆IgM的疾病主要包括MM、LPL/WM、MGUS和IgM相关疾病。以上几种疾病的鉴别主要依赖临床表现，骨髓细胞病理学、免疫表型、遗传学及其他相关检查。

从临床表现和住院前相关检查结果来看，本例患者以骨痛为主，球蛋白高，这两者都是MM的典型特征，首先要考虑MM。但患者是IgM型球蛋白高，加上外周血涂片提示浆细胞样淋巴细胞增多，LPL/WM也不能排除；MGUS一般无相关器官或细织受损表现，如贫血、脾大、高粘滞综合征、溶骨性损害等。该患者骨痛，神经系统受累，可排除。

IgM相关疾病仅有IgM增高，骨髓无淋巴浆细胞，也基本可排除。本患者入院后骨髓相关检查均提示其为LPL，加上MYD88基因L265突变阳性，结合IgM单克隆免疫球蛋白增高，故LPL/WM诊断成立。

MM主要表现为贫血、肾功能损害、溶骨性病变，骨髓瘤细胞浸润，主要表达CD38、CD138，不表达CD19、CD20，本例患者肾功能正常，流式显示表达CD19、CD20，可排除。LPL/WM的重难点即在于诊断，这需要临床与检验的密切配合和沟通，其确诊依赖于检验结果的强大支撑。

疾病确诊后针对患者病情进行个体性化疗，可很大程度上为患者减轻症状，改善生活质量，提高预后生存率。该患者经历一次化疗后骨痛症状明显减轻，淋巴结也在变小，相关检验指标也趋向正常，虽不可治愈，但也极大地改善了患者的生活质量。

检验案例分析

2021年11月24日，检验人员在日常血常规检验工作中发现一例男性体检患者的血常规结果异常，仪器白细胞分类中单核细胞比例达42.9%，散点图异常，仪器报警提示有原始淋巴细胞和异型淋巴细胞。这一结果触及到了血常规复检规则。为什么一例体检患者会有如此异常的血常规结果呢？

因触及到了复检规则，带着疑问，检验人员进行了外周血涂片，推片时发现患者血液粘稠度较高，涂片染色结果可见红细胞中间淡染区增大，呈缗钱状排列，同时可见到异常形态的淋巴细胞，它们形态类似浆细胞，细胞核与小淋巴核相似，但核体偏大，圆形或椭圆形，染色质致密，无核仁，有些核偏一侧，细胞质与浆细胞相似，比较丰富，蓝色或灰蓝色，细胞质边缘有时不规则，有空泡感（见图1）。

图1 患者外周血涂片不同放大倍数下的视野

最终报告了白细胞手工复检分类结果，其中异常淋巴细胞比例达20%。血常规结果提示该患者贫血，外周血中可见浆细胞样淋巴细胞。

同时患者肝功能结果提示总蛋白和球蛋白明显增高，高度怀疑存在血液系统疾病，鉴于以上情况，检验人员联系患者，告知其体检结果异常，考虑存在血液系统疾病，建议尽快于血液内科就诊。

血液内科门诊医生见患者血常规结果主动联系检验科，了解显微镜镜检中异常淋巴细胞具体情况，得知患者外周血存在大量浆细胞样淋巴细胞后，临床进一步完善相关检查，结果显示：血清蛋白电泳在γ区可见M蛋白成分（见图2），免疫固定电泳可见IgMλ型M蛋白强阳性，游离λ型M蛋白阳性（见图3），提示M蛋白成分为单克隆IgM。

由于IgM球蛋白增多，使患者血液粘稠度增加，进而导致血常规推片时出现了红细胞缗钱状排列。至此，可以确定患者IgM型球蛋白增高，结合问诊查体相关情况，血液科以“IgM型球蛋白增高查因：1.MM2.LPL/WM？”收入住院进一步诊治。

图2 患者学清蛋白电泳图谱

图3 血清免疫固定电泳图谱

MM与LPL/WM的鉴别主要依赖骨髓相关检查，患者入院后进一步完善相关检查，患者骨髓细胞学检查结果见图4，提示：浆细胞比值增高，可见幼稚浆细胞及淋巴样浆细胞，考虑淋巴浆细胞相关疾病；骨髓病理结果提示，可见骨小梁间区淋巴细胞（15VOL.%）及浆样细胞（10VOL%）散在易见，灶性成堆分布，细胞体积中等，胞浆丰富，核类圆形，染色质颗粒状。

图4 患者骨髓细胞结果（10×40）

骨髓中典型的浆细胞样淋巴细胞异常增生是LPL最重要的骨髓细胞形态学特点，具有提示诊断意义，该病理报告提示浆细胞样淋巴细胞累及骨髓。这符合LPL患者的骨髓病理学特征，即成熟浆细胞比例不高，未见核仁，以小淋巴细胞增生为主伴有不同比例浆细胞样淋巴细胞及成熟浆细胞。

进行免疫组织化学染色，有助于其他小B细胞淋巴瘤的鉴别诊断，本例患者综合免疫组化结果，异常淋巴细胞表达CD19、CD20，异常浆细胞表达CD38、MUM1，限制性表达lambda，综合考虑为淋巴浆细胞淋巴瘤可能性大。

根据LPL/WM相关指南，可知LPL表达slgM、CD19、CD20.而CD5、CD10、CD23大多阴性，而MM常表达CD38、CD138，套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病二者均表达CD5。

该患者骨髓流式提示异常细胞B淋巴细胞群占有核细胞的6.54%表达CD19、CD20、sIgM，不表达CD5、CD10、CD138；异常浆细胞群占有核细胞的0.33%，表达CD38、CD19、cLambda，弱表达CD138，不表达CD117、CD56、CD22。

异常浆细胞比例达不到MM诊断标准（10%以上），且免疫表型支持LPL诊断。分泌单克隆性IgM丙种球蛋白且累计骨髓的LPL可诊断为WM。综上，从检验角度而言，该患者LPL/WM诊断成立。

知识拓展

淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（lymphoplasmacytic lymphoma / Waldenstr？m macroglobulinemia，LPL/WM）是临床上发病率较低的一种惰性非霍奇金淋巴瘤，其特征是淋巴浆细胞聚集，并分泌单克隆性IgM丙种球蛋白。

MYD88 L265P突变和CXCR4受体的C端突变分别存在于90%以上和30%~35%的WM患者中，它们影响着疾病的表现、治疗的结果/或总体生存。

LPL/WM临床表现主要是由淋巴浆细胞和血清IgＭ两部分造成的。例如，淋巴浆细胞增殖、侵犯可以造成肝脾大、淋巴结肿大、全血细胞减少、以及中枢侵犯引起的Bing-Neel综合征。而高水平的血清单克隆IgＭ会引起高粘滞反应，表现为头晕、黏膜出血和视物模糊等。

另外，部分患者的血清单克隆IgＭ还具有自身抗体效应，造成自身免疫现象，如免疫性溶血性贫血和血小板减少症、冷球蛋白血症、冷凝集素病和IgＭ相关性周围神经病。单克隆IgＭ还会出现沉积效应，造成继发性轻链型淀粉样变或范可尼综合征等。

LPL/WM实验室检查包括：

(1)血象：贫血为正细胞正色素性贫血，血涂片可见显着的红细胞缗钱样排列现象。

(2)血生化检测：肝功能、肾功能、电解质、LDH、β2微球蛋白等。

(3)免疫学检测：①免疫球蛋白定量；②血清蛋白电泳；③血免疫固定电泳；④ 24 h尿蛋白定量；⑤HBV、HCV检测。

(4)骨髓象：骨髓活检显示淋巴浆细胞浸润，是诊断WM的核心检查。骨髓浸润可呈弥漫性、间质性和结节性，通常为骨小梁内浸润

(5)病理检查：①淋巴结病理+免疫组化+流式细胞术分析；②和/或骨髓活检+涂片+免疫组化+流式细胞术分析；③ 骨髓液或肿瘤组织进MYD88 L265P突变检测。

(6)影像学检查：颈、胸、全腹部CT检查。

LPL的诊断标准包括：①由小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的淋巴瘤；②通常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴结和脾脏；③不符合其他可能伴浆细胞分化的小B细胞淋巴瘤诊断标准。而将LPL浸润骨髓同时分泌单克隆性IgM者定义为WM。

LPL/ WM治疗原则：以缓解症状、提高生活质量为治疗目的，以化疗为主要治疗手段。早期无症状患者，定期检查，不予化疗。当疾病进展至出现临床症状，应采用单药治疗、联合化疗、靶向治疗等方案，辅以对症治疗缓解症状。

案例总结

该例患者由骨痛为首发症状，当地医院予以“腰椎间盘突出”相关治疗一年余，来院初心也是想查明病因，解决骨痛问题，万万没想到会是血液系统疾病。所幸检验科医生在患者最初血常规结果异常时就高度重视，抓住异常结果深究不放，进行涂片镜检，联系患者并告知尽早打印体检结果后到血液内科就诊，最终通过检验与临床密切沟通与配合，使患者及时确诊，并得以及时针对性的治疗，患者临床症状明显改善，生活质量大大提高。

LPL/WM是血液系统少见疾病，确诊比较困难，需要结合临床表现、骨髓细胞病理学、免疫表型、遗传学和其他相关检查结果综合考虑。其确诊离不开检验人员的强大支撑，同时也离不开临床与检验的沟通。

检验人员应该严格执行血常规复片规则，结果触及复检规则时及时复检，重视形态学经验积累，才能“见多识广”，早期发现异常。在诊断疾病时，注重多学科知识网的互联与构建，临床和检验积极沟通，平时你我的“举手之劳”，多给临床或患者一个电话提示，患者或许能够得到更加及时的诊治！

专家点评

中南大学湘雅医院检验科 刘文恩

淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）是比较罕见的血液系统疾病，多数患者单克隆IgM轻链为κ型，而本案例患者IgM轻链为λ型，此型别在临床更为罕见。本案例分别从检验和临床角度出发，综合患者各项检查结果和临床表现，最终拨开迷雾见得真章，让患者病情得到确诊。该案例中，检验人员能在常规工作中发现异常结果，结合患者各项检验结果综合分析，主动联系患者及时就医，并与临床医师沟通显微镜下所见细胞形态的特点提供进一步检查思路。体现了检验人员扎实的专业基础和丰富的临床工作经验，真正做到了在检验实际工作中把患者放在首位，为疾病的早期诊断和治疗提供了重要依据。

该案例充分体现了实验室检查在临床诊断中的重要性，是检验与临床沟通，为临床诊断提供良好服务的典型案例，值得分享。在平时的工作中，检验人员应该注重临床和检验专业知识的学习，练就一身真本领，处处为患者着想，积极与临床沟通，为临床诊断和治疗疾病贡献自己的力量。

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