针对肾性贫血，EPO受体激动剂家族都有那些成员？

培莫沙肽注射液（曾用名：培华西海马肽）作为为国产第3款报上市的促红素，今年有望成为首个国产第二代促红素药物。

 

（图源：CDE官网）

 

EPO受体激动剂是什么？

再识EPO

促红细胞生成素（Erythropoietin，简称EPO），主要生物学作用抑制骨髓红系祖细胞凋亡、刺激网状红细胞释放进入血液循环、并刺激细胞内蛋白质合成，是体内红细胞增殖、分化以及维持外周循环红细胞数量正常的最主要的造血生长因子。EPO还有多种非造血功能，如器官保护作用，促进系祖细胞的增殖、分化和成熟、调控神经元部分功能、调节细胞内的钙浓度及免疫调节功能等。

进一步来了解EPO的来源。在胚胎早期，胎儿肝脏是胎儿EPO的主要来源，出生后EPO合成由肝脏转变为肾脏。主要由肾小管及管旁毛细血管内皮细胞及间质细胞合成分泌，不过约有10-15％的EPO来自于肝脏，由肝中央静脉周围肝细胞及肝枯否细胞产生。另外有研究表明骨髓来源巨噬细胞和中枢神经系统中的星形胶质细胞亦可合成EPO。

人体在各种病理原因下促红素的缺乏、生成减少或破坏增多（例如肾功能受损或衰退、肿瘤化疗导致的骨髓受损、各种手术等）都会直接影响红细胞生成而导致贫血，因此在这些情况下补充外源性重组人促红细胞生成素就成为纠正贫血必不可少的重要手段。中国慢性肾脏病（CKD）的患者人数估计约为1.2亿，2020年中国新发癌症457万人。基于以上两部分数据，国内促红素市场依然广阔。

 

已上市的促红素梳理

一代产品

Epogen；ESPO；Procrit/Eprex/Erypo

全球首个重组人促红细胞生成素(rhEPO)药物是1989年Amgen开发的Epogen（中文名：阿法依泊汀）。此后，日本协和麒麟制药公司与Amgen联合开发了ESPO(中文名；阿法依泊汀，epoetin alfa)，该药目前是为数不多在国内rhEPO市场中能够占据一席之地的进口药。此外还有，强生的Procrit/Eprex/Erypo也属于一代药物，有意思的是，强生是在Amgen推出新药Epogen陷入资金短缺后通过支付数百万美元的专利费进而开发获得的与Epogen本质一样的rhEPO-α产品。

二代产品

Arnesp；Mircera；NESP

继首代产品Epogen后， Amgen又于2002年上市了“高糖基化”的长效重组促红素药物Arnesp。其长效原理是将人促红细胞生成素经部分修饰的氨基酸序列并在其分子中加附了新的糖链、由此使之呈现更长的血清半衰期和持续的促红细胞生成活性后，因此其促进红细胞生成的能力大大优于第一代rhEPO。

2007年，Roche上市了另外一种PEG化长效重组促红素药物Mircera（中文名：聚乙二醇化的倍他依泊汀），其本质为聚乙二醇化的倍他依泊汀，通过聚乙二醇修饰的倍他依泊汀大大延长了药物作用时间。Mircera是目前唯一一种每月只需打一针的持续红血球生成素受体激动剂。

NESP(中文名：阿法达贝泊汀)是日本协和麒麟制药公司在2007年上市的第二代长效促红素（与Amgen的Arnesp本质一样），也具有更持久的治疗效果。

Epogin/NeoRecormon（中文名：倍他依泊汀）是日本中外制药公司（于2001年被Roche收购）推出的新型rhEPO-β，可以每两周注射一次，而NESP则需要一周注射多次。

国产促红素

益比奥；佳林豪；宁红欣；济脉欣；环尔博

国产化的rhEPO市场的开端是以沈阳三生制药公司在1998年上市“益比奥”产品为标志的，紧接着山东阿华生物药业、南京华欣药业生物公司开发的rhEPO产品“佳林豪”、 “宁红欣”也进入医院市场。此外，国产促红素还包括四环生物的“环尔博”，华北制药的“ 济脉欣”。目前共有上海克隆生物、成都地奥制药、北京四环生物、华北制药和深圳斯贝克等16家企业获得SFDA颁发的rhEPO药品注册证。

值得注意的是，国产促红素仍以短效EPO为主。近期申报上市的培莫沙肽注射液或许成为收款国产长效促红素。

在研的长效促红素

上世纪九十年代，由于PEG化技术的缺陷，制药企业在寻找新的蛋白质药物长效化技术，如将药物蛋白于体内蛋白（如白蛋白、免疫球蛋白Fc片段等）融合，以增强其在体内的稳定性及延长半衰期。

在这个新的领域，国产生物公司激流勇进。2020年，郑州深蓝海与山东丹红制药（步长制药全资子公司）共同合作开展的注射用重组人促红细胞生成素-Fc融合蛋白（以下简称“rhEPO-Fc融合蛋白”）III期临床试验正式开展。

2021年，泸州步长的产品“注射用重组人促红细胞生成素-Fc融合蛋白”获得了北京大学人民医院伦理审查委员会批件，正式启动III期临床试验。