2级胶质瘤是无法治愈的脑肿瘤，IDH基因突变存在于绝大多数低级别胶质瘤中，这类肿瘤往往出现在三四十岁的年轻人身上。目前的治疗方法包括手术、放疗和化疗，但在治疗的几年内，患者会出现通常在老年人身上看到的认知功能障碍的迹象。

IDH1和IDH2基因分别编码异柠檬酸脱氢酶1和2，它们催化异柠檬酸氧化脱羧形成ɑ-酮戊二酸（α-KG），IDH1/2的突变会导致产生大量的代谢物2-HG，2-HG会影响DNA甲基化和组蛋白修饰，从而诱导癌症的发生和发展。

Vorasidenib是由施维雅公司开发的IDH1和IDH2突变酶的双重抑制剂，可通过口服给药，能够穿越血脑屏障，到达胶质瘤部位，此前已在早期临床试验中显示出强烈的疗效迹象。

近日，纪念斯隆凯特琳癌症中心、哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所、加州大学洛杉矶分校等机构的研究人员在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了题为：Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma 的临床试验论文。

此次公布的3期临床试验数据显示，Vorasidenib显着延长了2级IDH突变胶质瘤患者的无进展生存期、显著延长了下一次干预（放疗和化疗）时间。这也是20多年来低级别胶质瘤（1级和2级）治疗的首次重大突破，也是这类癌症的首个进入3期临床试验的靶向药物。

在这项3期、全球多中心、双盲、随机对照临床试验中，施维雅公司开发的IDH1/2双重抑制剂Vorasidenib可帮助IDH1或IDH2突变的2级胶质瘤患者的无进展生存期中位数提高一倍以上（27.7个月vs11.1个月），这种疗法还大大推迟了放疗和化疗的后续治疗时间。

该临床试验的3位领导者之一、Dana-Farber癌症研究所神经肿瘤学中心主任 Patrick Y. Wen 教授表示，这是20多年来首次引入一种新药来治疗这些肿瘤，Vorasidenib治疗可以延迟IDH突变胶质瘤患者对放疗和化疗的需要，通过延迟这些治疗，能够延缓患者的认知功能障碍，并保持他们的生活质量。

这项3期临床试验招募了331名接受手术切除肿瘤的2级IDH突变胶质瘤患者，入组的患者并不立即需要放疗和化疗，而是处于观察和等待期。在此期间，他们被随机分配服用Vorasidenib或安慰剂。

结果显示，服用Vorasidenib的患者的中位无进展生存期为27.7个月，而服用安慰剂的患者仅为11.1个月。服用安慰剂的患者进行下一次治疗（放疗和化疗）的中位时间为17.8个月，而对于服用Vorasidenib的患者，进行下一次治疗的时间尚未确定，因为到目前为止只有11.3%的服用Vorasidenib的患者疾病进展到了需要进行下一次治疗。此外，该药物还具有可控的安全性。

Patrick Y. Wen 教授表示，大多数低级别胶质瘤患者都存在IDH突变，而这项3期临床试验表明，IDH抑制剂可以治疗IDH突变的低级别胶质瘤。在这个20多年来没有取得突破的领域，此次成功不仅能够帮助许多胶质瘤患者，还能鼓励更多的公司和研究人员将资源投入到这一领域。

据悉，Patrick Y. Wen 正在进行一项Vorasidenib与免疫治疗联合治疗的临床试验，此外，他还计划开展Vorasidenib与标准放疗和化疗相结合的临床研究。

原始出处：

Ingo K. Mellinghoff， et al. Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma. June 4， 2023， DOI： 10.1056/NEJMoa2304194.