论坛导读：帕金森病是第二种最常见的神经退行性疾病，其患病率预计将在下一代翻一番。尽管如此，帕金森病的准确诊断仍然具有挑战性，识别疾病的最早期阶段是一个尚未满足的主要需求。最近的发展包括验证修改后的临床诊断标准，引入和测试前驱帕金森病的研究标准，以及确定与帕金森病风险相关的遗传亚型和越来越多的遗传变异。在诊断生物标志物的开发方面也取得了重大进展，其中遗传和成像检测已经成为临床实践中常规检查方案的一部分，而新的组织和液体标志物正在研究中。帕金森病正在从临床发展为生物标志物支持的诊断实体，其中早期识别是可能的，具有不同预后的不同亚型得到识别，并且新的疾病缓解治疗正在开发中。

帕金森病是第二种最常见的神经退行性疾病，全球患病率超过600万人。这一数字相当于过去一代人患病率增加2.5倍，使帕金森病成为神经残疾的主要原因之一。帕金森病的病理特征包括路易体形式的神经内含物和路易神经突，以及黑质和其他脑区的细胞损失。鉴于聚集和错误折叠的α-突触核蛋白种类是路易体的主要成分，帕金森病被归类为突触核蛋白病。Braak和其他人提出了一种Lewy病理学的传播模式，从尾部脑干开始，通过上部脑干、边缘区和最后的新皮层向吻侧发展，但这种传播可能不是在所有情况下都发生。最近的研究强烈表明，朊病毒样细胞间传播和突触核蛋白的容许模板化是疾病进展的关键机制。  

年龄是发生帕金森病的最重要的风险因素，男性比女性更易患，患病率约为3:2。疾病风险有很强的遗传因素，目前已确定了超过90个遗传风险位点。此外，还发现几种可能改变的环境因素(如杀虫剂、水污染)和行为因素(如吸烟、喝咖啡、锻炼或头部外伤)1在不同人群中的帕金森病发病机理中起作用。虽然我们对发病机制和流行病学的理解取得了令人印象深刻的进展，但帕金森病的病因仍然是个谜，尚未找到治愈或预防疗法。

目前修改的临床诊断标准旨在提高帕金森病的诊断准确性，最近得到了验证。然而，诊断仍然是一个挑战，因为该疾病的临床特征与其他神经退行性疾病重叠，并且诊断测试或生物标志物仍然不允许从最早阶段进行明确诊断。因此，即使病情在临床上完全明显，临床诊断的准确性仍不理想。鉴于未来的疾病缓解疗法在此阶段最有可能取得成功，前驱疾病的识别是一个更大的未满足需求。最后，需要更好地定义帕金森病亚型，这些亚型不仅具有不同的临床表现和预后，而且在潜在疾病机制上也有所不同，需要个性化的治疗方法。最明显的例子是单基因帕金森病，其中亚型特异性疗法已经在临床试验中进行测试。

帕金森病的临床标志是一种运动综合征，其特征为运动迟缓、静止性震颤、强直以及姿势和步态的改变。运动障碍导致进行性残疾，日常生活活动受损，生活质量下降。虽然典型的运动症状出现较早，并且是当前诊断标准的支柱，但姿势不稳定和步态困难增加的发展，以及吞咽困难和构音障碍，推动了运动残疾的进展。尽管帕金森病被定义为运动障碍，但在几乎所有患者中，它都与多种非运动症状(NMS)相关，包括嗅觉减退、便秘、排尿功能障碍、直立性低血压、记忆丧失、抑郁、疼痛和睡眠障碍。虽然帕金森病的典型运动症状与黑质变性和纹状体多巴胺耗竭有关，但NMS很可能与其他结构的神经变性有关，包括周围自主神经系统。NMS在早期阶段很常见，尽管对一些患者来说很严重且令人不安，但观察研究表明，在大多数情况下，它们是温和的，随着疾病持续时间的延长，其严重性会增加。NMS在帕金森病的发展过程中造成了重要的负担，降低了生活质量。并且是护理总成本的驱动因素。特别是，认知能力下降和幻觉是晚期帕金森病住院和住院的常见原因。

帕金森病的前驱症状

与帕金森病相关的几种NMS，如嗅觉丧失或便秘，通常是患者在出现典型运动症状之前经历的——有时在出现运动症状之前几年甚至几十年。这些症状出现的时期被概念化为帕金森病的前驱期，对应于神经退行性改变涉及黑质外部位(如下脑干、嗅球和嗅束)的疾病阶段。外周自主神经系统(Braak级)。与阿尔茨海默病相似，帕金森病(称为临床前期帕金森病)是一种更早期的疾病，未来的患者仍然没有任何症状，但假设存在疾病特异性病理，并且有疾病的生物标志物证据。

NMS是帕金森病前驱期标志的证据基于回顾性评估以及前瞻性流行病学和观察性研究，对于便秘、嗅觉丧失和快速眼动睡眠行为障碍(RBD)最有说服力。此外，尿急、性功能障碍、低血压、焦虑、抑郁、色觉障碍和执行障碍综合征也被描述为先于帕金森病运动症状的发作。关于帕金森病前驱期的重要问题仍有待阐明，例如前驱症状发展的顺序和疾病发展的速度。前驱症状也可能因病因而异(例如，特发性与单基因帕金森病)。除了NMS，微妙的运动症状，如面部活动能力下降、声音变化、手指灵活性丧失、轻度弯腰姿势或行走时手臂摆动减少也可能先于明确的运动症状的发展。但是，这种轻微的帕金森氏症体征可能很难与正常衰老相关的非特异性活动变化区分开来。

帕金森病的临床亚型

帕金森病在发病年龄、临床表现、进展速度和治疗反应方面存在显著的异质性。已经提出了帕金森病的几种临床亚型。此外，该疾病的遗传定义形式的发现，其可能在许多临床变量上不同于经典的帕金森病，挑战了帕金森病的一神论观点，并为帕金森病谱内亚型的生物学定义打开了大门。对帕金森病进行亚分型的方法要么使用个体临床特征的经验评估，要么使用更客观且无假设的系统聚类分析方法和其他形式的机器学习。使用任一方法进行亚分型的临床特征包括发病年龄(早发与晚发)、主要运动表型(震颤占优势与非震颤病例)、对慢性左旋多巴反应的运动并发症、非运动特征(特别是自主神经功能障碍、认知功能障碍和RBD)以及进展速度。经验定义的亚型包括早发性帕金森病或早发性帕金森病，通常由40或50岁以下的发病截止年龄定义，其特征在于较慢的进展、保留的认知， 左旋多巴引起运动并发症的风险增加。良性震颤型帕金森病或震颤主导型帕金森病是用于描述静息性震颤相对于其他运动症状的临床优势的两个术语。与其他临床表现相比，这种临床亚型与较慢的进展和较少的认知下降有关。具有显著姿势不稳定和步态障碍的临床表现被归类为姿势不稳定和步态障碍(PIGD) 以运动功能和认知能力快速下降为特征的亚型。经验定义的亚型存在的问题包括:最初表现为震颤性或非震颤性帕金森病运动体征的患者可能会随着长期随访而改变类别。

最近的聚类分析包括非运动特征，在其中一项研究中，轻度认知障碍、RBD和基线直立性低血压被确定为进展最快的亚型，被称为弥漫性恶性，因为运动和非运动特征的表达最严重。最慢的进展见于主要表现为轻度运动特征(轻度运动为主)的患者，第三种亚型被称为中间型(介于两者之间)。临床定义的疾病亚型有效性的最终证据应来自客观的生物学测量或生物标记，表明此类亚实体反映了潜在疾病机制或病理学的差异。然而，在最近的一项大脑银行研究中，111名患者被回顾性地分为轻度运动主导型、中度和弥漫性恶性亚型，在Lewy病理学和阿尔茨海默病相关病理学中没有发现组间差异。目前，只有帕金森病的遗传亚类型建立了生物学基础。

帕金森病的基因诊断

基因组学时代的到来使我们对帕金森病的遗传病因学的理解迅速进步。这些发现是由测序和基因分型技术的改进及其在越来越大的队列中的成功应用所推动的。国际研究表明，帕金森病的遗传结构非常复杂，常见和罕见的风险变异都有助于疾病的发病机理。至少有20种基因的突变被认为是家族性帕金森综合征的原因，每种突变都提供了神经退行性过程的分子基础。也许更有趣的是，我们现在知道了更常见的散发性疾病的90多个遗传风险位点。尽管阐明被这些变体破坏的精确生物学更具挑战性，但疾病相关基因开始合并成共同的途径，包括线粒体稳态失调、与细胞死亡机制相关的受损过程、炎症信号、细胞内运输和内体-溶酶体功能障碍。  

孟德尔型帕金森病的基因检测越来越多地在临床实践中进行，应考虑早期发病患者(定义为40岁前发病)、有家族病史的患者以及特定单基因型疾病高患病率高风险人群中的个体(例如，德系犹太人患者、北非柏柏尔阿拉伯人)。了解家族内的潜在基因缺陷有助于对患者进行更有效的咨询，并允许对无症状的家庭成员进行预测性检测。越来越多的临床试验正在瞄准神经变性的特定遗传形式，致病基因的识别可能为患者参与此类研究提供机会。遗传信息也在完善我们对临床实体帕金森病的基本理解。

从研究单基因患者中得到的一个早期教训是，帕金森病是表型多样的，与非典型帕金森综合征的重叠比以前认识到的更明显。例如，LRRK2基因携带致病突变的患者可能表现出千变万化的临床表现，包括大多数情况下的典型左旋多巴反应性帕金森病、进行性核上性麻痹和偶尔的肌萎缩。同样，基因GBA、SNCA或VPS13C突变的患者可能表现出典型的帕金森病， 但更常见的是出现与路易体痴呆一致的进行性认知障碍。虽然这些观察仅涉及5~40%的帕金森病病例(取决于种族背景)，但这些发现为帕金森综合征相关的中央通路提供了重要见解，并强调了疾病缓解干预的潜在目标。虽然单基因帕金森病病例越来越多地在分子基础上定义(例如，PARK-LRRK2，PARK-SNCA)，但只有PARK-LRRK2和PARK-Parkin在临床实践中相对常见，因为帕金森病与GBA的高危变异相关。

对于有典型病史、典型的不对称运动体征、无非典型特征、排除了其他病因的病例，特发性帕金森病的诊断是一项简单的临床工作。然而，在常规临床实践中，诊断错误分类很常见，不同系列的错误率在15%至24%之间。最近的一项荟萃分析发现，在11项临床病理学研究中，帕金森病临床诊断的综合诊断准确率仅为80.6%。即使使用严格的临床诊断标准，10%由神经科医生诊断为帕金森病的病例也存在其他病理学特征。临床实践中常见的错误包括非帕金森病震颤障碍，如原发性震颤，以及不同类型的继发性帕金森综合征。

即使对运动障碍专家来说，最大的挑战也是早期诊断区分帕金森病和非典型帕金森病。术语非典型帕金森综合征是各种神经退行性疾病的总称，其中帕金森综合征是突出的临床特征，但完整的临床谱、潜在病理学、进展和预后与帕金森病根本不同。非典型帕金森综合征包括多系统萎缩(MSA ),其病理学定义为少突胶质细胞中错误折叠的α-突触核蛋白的神经胶质胞质内含物，以及tau病变进行性核上性麻痹(PSP)和皮质基底变性(CBD ),其定义为四重复磷酸化tau聚集体的神经元沉积。在疾病早期，所有这三种疾病都很难与帕金森病区分开来。临床病理学研究显示，在这些不同综合征患者的临床分配中，错误率为病例的7~35%。

帕金森病和这些主要类型的非典型退行性帕金森综合征之间的鉴别诊断的临床指标随着时间的推移而演变，特别是MSA (MSA-P)和PSP (PSP-P)的帕金森病变体，可能很难与早期疾病阶段的帕金森病区分开来，包括不对称性(这在CBD中尤为明显)和左旋多巴反应性。

一项对MDS标准的验证研究表明，对于“临床上可能的帕金森病”的诊断，具有极好的敏感性(96%)和特异性(95%)。“临床确定的帕金森病”诊断的特异性甚至更高(98.5%)，但是，正如预期的那样，这是以降低灵敏度(59.3%)为代价的。对于病程小于5年的患者，临床上可能的帕金森病诊断的特异性为87%。MDS标准在四个支持性诊断标准中纳入了两个辅助测试，但未来的诊断算法将需要纳入额外的测试和生物标志物，以进一步提高早期或前驱疾病阶段的诊断准确性和灵敏度。帕金森病的这种“诊断前”阶段只能通过生物标志物进行诊断，目前正在研究几种候选方法，包括成像、突触核蛋白测定、组织活检和遗传生物标志物。

遗传学将在未来的帕金森病诊断中发挥重要作用。其他单基因形式的帕金森氏病仍可能被确定。除了单基因帕金森病，大规模全基因组关联研究表明，大多数患者的遗传病因学很复杂，每个患者体内都有多个易感性变异驱动疾病风险。在这种模式下，个体患者有许多帕金森氏病的遗传风险变异，这些变异与随机和环境或生活方式因素协同作用，使患者患病。这些见解使得使用多基因风险评分或机器学习算法来区分患者和健康对照并预测患者亚组、发病年龄和临床特征成为可能。

全文索引：

Tolosa E, Garrido A, Scholz SW, Poewe W. Challenges in the diagnosis of Parkinson's disease. Lancet Neurol. 2021 May;20(5):385-397.