黄褐斑(melasma)是一种面部慢性获得性色素增加性皮肤病，女性患者占所有病例的90%，亚洲育龄期女性发病率高达30%。此类疾病与机体的整个功能状态密切相关，黄褐斑不但影响容貌，并且大多数患者伴有不同程度的月经失调、失眠、心烦易怒等内分泌及植物神经系统功能紊乱，具有难治性和复发性的特点。

一 病因与诱因

遗传、紫外线辐射和性激素是影响黄褐斑的经典因素。近年研究发现，蓝光、空气污染、精神心理因素、劣质化妆品、烹饪/职业热暴露及甲状腺疾病、女性生殖系统疾病或服用光毒性药物或抗癫痫药物等也可诱发或加重黄褐斑。

遗传：Fitzpatrick分型Ⅲ～Ⅴ型肤色人种更易患病，40%～60%患者有家族史，与发病年龄、病情严重程度有关。

紫外线和蓝光辐射：既往黄褐斑色素研究主要集中在紫外线，尤其是长波紫外线(ultraviolet A，UVA)和中波紫外线 (ultravioletB，UVB)，可直接刺激黑素细胞合成黑色素。最新研究发现，紫外线可刺激角质形成细胞、肥大细胞和成纤维细胞等通过旁分泌调节黑素生成，还参与炎症反应、血管增生、光老化等过程；蓝光激活黑素细胞产生色素沉着，这种作用甚至比UVA更加明显。

性激素：妊娠期、月经周期紊乱、性生活不协调及精神压抑、口服避孕药等人群黄褐斑患病率增加。研究表明，雌激素通过直接作用于黑素细胞或间接作用于角质形成细胞和黑素转移放大紫外线对黑色素生成的促进作用，还可增加血管数量、改变血管血流动力学，加重黄褐斑皮损。

空气污染：可能与空气中的颗粒物和多环芳烃形式的污染物通过纳米颗粒进入皮肤，产生过量活性氧(Reactive Oxygen Species，ROS)，导致黑素生成增加有关。

精神心理因素：黄褐斑患者表现出较高的焦虑评分。可能与压力诱导下丘脑产生α-黑素细胞刺激激素(ɑ-MSH)和促肾上腺皮质激素(ACTH)前体肽促进黑素增加有关。

劣质化妆品：劣质化妆品铅、汞离子可与铜离子竞争性抑制酪氨酸酶而使其失活，减少黑色素形成。但长期使用劣质化妆品，过量的重金属通过皮肤附属器如毛囊、皮脂腺等吸收沉积于真皮诱发色素沉着，还可破坏皮肤屏障，诱发黄褐斑。

热暴露：印度一项基于多中心的横断面调查显示，黄褐斑严重程度与烹饪、高强度灯光等热暴露呈正相关。

系统疾病：一些慢性病患者(如女性生殖器疾病、痛经及肝病、慢性酒精中毒、甲亢、结核病和内脏肿瘤等)也常发生本病，特别是甲状腺功能异常等系统性疾病可能会导致黄褐斑的发病。

二 发病机制

以往曾认为黑素细胞是唯一参与黄褐斑病程进展的细胞。目前已证实，成纤维细胞、皮脂腺细胞、角质形成细胞、血管内皮细胞、肥大细胞等也起到一定作用，涉及色素合成增加与转运障碍、基底膜破坏、血管增生和血液瘀滞、炎症反应、皮肤屏障受损、 光老化等生物学过程。

黑素合成增加和转运障碍：

黑素细胞活跃是黄褐斑最广为认知的生物学特征，参与黑素生成的基因，如酪氨酸酶(tyrosinase，TYR)、酪氨酸相关蛋白酶1(tyrosi-nase-related protein1，TYRP1)小眼畸形相关转录因子(microph-thalmia-associated transcription factor，MITF)在皮损区上调，及黑素细胞树突、线粒体等增加都是有力的支撑证据。

然而，近期研究发现，上述诱因特别是紫外线辐射后产生大量ROS可直接刺激黑素细胞氧化过程，导致黑素合成增加；损伤基底膜带，黑素转运障碍，进入真皮引起持续性色素沉着；同时诱导成纤维细胞、皮脂腺细胞等分泌ɑ-MSH、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，BFGF)、肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)、干细胞因子(stem cell factor，SCF)等促黑素生成因子，激活TYR和TYRP1，促进色素合成增多；蓝光诱导色素生成增加，可能与视蛋白3激活后诱导多聚体TYR/TYRP相关蛋白复合物调节黑色素生成有关。

血管增生和血液瘀滞：

最新研究发现，黄褐斑患者皮损处血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和内皮素1(endothelin1，ET-1)表达明显升高，真皮小血管数量及管径较正常皮肤显著增加；红细胞压积、还原血红蛋白、血沉升高，皮损区毛细血管扩张，存在血流瘀滞。

炎症反应：

黄褐斑皮损区Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)-2、TLR-4表达上调，促进前列腺素E2(prosta-glandin E2，PGE2)、SCF释放，IL-1β、IL-17、干细胞因子受体(c-kit receptor，c-kit)、环氧合酶2(cy-clooxygenase-2，COX-2)表达增多，激活MITF及TYR/TYRP1，促进黑素生成。近期还有研究表明，UVB辐射通过刺激角质形成细胞分泌IL-1β促进PGE2、SCF释放，上调TYR/TRP-1表达，诱导黑素生成增加。

皮肤屏障受损：

黄褐斑患者皮损区角质层含水量下降，经表皮水分流失(transepidermal water loss，TEWL)值升高， 角质层变薄，屏障修复率延迟；表皮角蛋白、角化套膜蛋白及酸性神经酰胺酶表达异常，皮肤屏障受到破坏，进一步通过P53/POMC(pro-opiomelanocor-tin，阿片-促黑素细胞皮质素原)/TRP1信号通路促进紫外线诱导的色素增加。

光老化：

紫外线辐射使皮肤弹性纤维变性，可见光能诱导角质形成细胞产生ROS、促炎细胞因子，并可能通过EGFR-ERK途径诱导基质金属蛋白酶(ma-trix metalloproteinase，MMP)表达，促进皮肤光老化。因此，近年来有学者提出黄褐斑是一种光老化表现。

肥大细胞：

黄褐斑患者皮损区肥大细胞数目增多及功能活跃。紫外线辐射刺激肥大细胞脱颗粒释放组胺，通过黑素细胞表面的H2受体结合诱导黑素生成增加；释放胰蛋白酶，激活MMP降解细胞外基质和破坏基底膜带，参与皮肤光老化和色素转运障碍；产生VEGF、转化生长因子β(transforming growth factor-beta，TGFβ)和成纤维细胞生长因子2，促进血管增生。

三 治疗

以减少黑素生成、抗炎、抑制血管增生、修复皮肤屏障、抗光老化为指导原则。避免诱发因素，注重防晒，配合使用修复皮肤屏障的功效性护肤品、美白类护肤品，结合临床分期与分型，联合系统及外用药物、化学剥脱、激光和中医药治疗。

▎基础治疗

避免诱因：

避免过度日晒；避免服用引起性激素水平变化的药物；保持良好的情绪和心态；避免使用汞、铅含量超标等劣质化妆品；减少烹饪/职业热接触等。

防晒：

应贯穿黄褐斑的整个治疗过程。建议长期使用日光防护指数(sun protection factor，SPF)≥30、UVA防晒指数(protection grade of UVA，PA)+++的广谱(UVA+，UVB+，蓝光)防晒剂，在外用防晒剂的基础上加强硬防晒，如防晒伞、防晒帽子、防晒口罩等，有利于防治黄褐斑，提高疗效，减少复发。

治疗相关疾病：

积极治疗可能诱发或加重黄褐斑的相关慢性疾病，如甲状腺疾病、女性生殖系统疾病等。

祛斑美白类功效性护肤品：

根据黄褐斑最新发病机制，兼具抑制色素、抗炎、抗氧化、抑制血管增生及恢复皮肤屏障的祛斑美白类护肤品对黄褐斑治疗效果显著，优于单纯外用祛色素制剂，可单独应用，也可根据黄褐斑分期/分型联合药物、化学剥脱或光电治疗。这类功效性护肤品在黄褐斑的维持治疗中也发挥着不可替代的作用。皮肤科医师应了解其活性成分、临床应用及注意事项。

▎分期、分型治疗

活动期：

避免光电治疗及复合酸焕肤，选择基础治疗配合系统及外用药物治疗。

1、系统治疗：①谷胱甘肽：分子中巯基可通过与酪氨酸酶中铜离子结合抑制其活性，减少黑素生成。常与维生素C联用。②甘草酸苷：抑制肥大细胞脱颗粒，减少炎症因子产生，有抗炎作用。③氨甲环酸：兼具减少黑素合成、抑制黑素颗粒向表皮浅层转运和血管增生的作用。④维生素C和维生素E：维生素C能阻止多巴氧化，抑制黑素合成，维生素E具有较强的抗氧化作用。两者联合应用可增强疗效。

2、外用治疗：①氨甲环酸：氨甲环酸具有降低肥大细胞活性，抗血管和黑色素生成的特性被认为有助于黄褐斑的治疗。②左旋VC：左旋维生素C能抑制酪氨酸酶的活性，阻断黑色素生成，刺激氧化型色素(深颜色)转化为还原性色素(浅颜色)，发挥祛斑效果，对黄褐斑的治疗颇有成效，在使用时严格避光。③氢醌及其衍生物：竞争性抑制酪氨酸酶抑制多巴产生减少黑素生成，为黄褐斑的一线外用治疗药物。④维A酸类：促进表皮剥脱加速黑色脱落。⑤复合酸：抑制酪氨酸酶活性减少黑素产生及阻止黑素向表皮转运。

稳定期：

在系统及外用药物治疗基础上联合复合酸焕肤、光电等综合治疗。

1、复合酸焕肤：促进角质形成细胞更替，加速黑素颗粒排出，进而减轻色沉、提亮肤色。

2、光电治疗：①M型：Q开关激光、皮秒激光等可选择性光热作用爆破黑色素、加速黑素代谢，其中皮秒激光还可刺激胶原蛋白合成，同时改善光老化。②M+V型：倍频Nd：YAG/高能磷酸钛氧钾晶体(potassium titanyl phosphate，KTP)激光、脉冲染料激光、强脉冲光等针对色素的同时，选择性作用于氧合血红蛋白使其温度升高而凝固，使血管产生凝血和破坏血管，改善血管增生。

3、中医中药治疗：中医认为黄褐斑患者肝郁气滞、气滞血瘀、脾胃虚弱、肝肾不足，治疗以疏肝健脾补肾、理气活血化瘀贯穿始终，临床上需辨证施治。

4、联合治疗：黄褐斑病因较多、发病机制复杂，单一治疗疗效欠佳，需避免黄褐斑诱发因素，将防晒和使用祛斑美白功效性护肤品贯穿于整个治疗过程中，并根据患者临床分期及分型，综合考虑色素、血管、炎症、皮肤屏障、光老化等因素，采用多种治疗手段联合治疗以期取得最佳效果。

四 小结

随着对黄褐斑发病机制认识的提高，黄褐斑不再是单纯的色素问题，多种细胞类型、血管、炎症、皮肤屏障和光老化等过程均起到重要作用，针对新靶点的治疗手段逐渐普及，黄褐斑治疗效果显著提高，应进一步加大指南解读和推广力度，按照疾病分期、分型，结合黄褐斑诱因及发病机制，制定综合治疗方案，将防晒和使用祛斑美白功效性护肤品贯穿在黄褐斑治疗始终，是长期管理黄褐斑的有效策略。

参考文献：

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5.更多参考文献略。