Science：“毒蘑菇”也能成为良药，《科学》最新研究阐明致幻剂抗抑郁的关键机制

时间：2023-02-19 23:13:12   热度：37.1℃   作者：网络

说起蘑菇，不得不提的就是云南著名的“见手青”了，据说这种蘑菇鲜美到让人忘记了它炒不熟就会致幻的危险。

但这种会致幻的神奇蘑菇含有一种致幻剂——“裸盖菇素”（Psilocybin），如今生物学家和医药公司准备将它开发成抗抑郁的药物。详细见：NEJM：单剂量裸盖菇素能够显著改善难治性抑郁症发作、JAMA Psychiatry：临床试验证实，这种“迷幻蘑菇”，竟能治疗抑郁症，且效果显著

此前，裸盖菇素等致幻剂抗抑郁的作用靶点并不明确。2023年2月16日，加州大学戴维斯分校David Olson的研究团队发现，致幻剂可通过激活细胞内的5-羟色胺2A受体（5-HT2AR）来提高神经的可塑性，促进神经的再生长，进而达到抗抑郁的目的。这一研究让致幻剂用于抗抑郁的靶点更加明确，相关研究发表在今日的《科学》（Science）上。事实上，去年一项中国研究也得到相似的结论，见：Science：中国科学家团队研发出新型快速抗抑郁化合物

Olson表示，“这让我们对受体如何促进神经元可塑性有了更深入的了解，并使我们能够设计更好的药物。”

1、新研究阐明致幻剂抗抑郁的关键机理

抑郁症是一个特殊的群体。据世界卫生组织统计，全球大约有16%的人有不同程度的抑郁，其中一部分人患上的是重度抑郁症（MDD）。抑郁症除了自身的痛苦之外，还可能给社会带来不安定因素，至今为止，仍然没有长效的抗抑郁药物。

而那些重度抑郁症患者，目前已有的抗抑郁药物只能帮助大约三分之一的患者。那么，有没有别的办法能让抑郁症患者走出阴霾？

前几年，研究者发现蘑菇中有一种能帮助抑郁症患者的成分——裸盖菇素。但裸盖菇素抗抑郁的作用靶点并不明确。

加州大学戴维斯分校David Olson研究团队最新的研究，找到了裸盖菇素一类的致幻剂抗抑郁的原因——致幻剂可通过激活细胞内的5-羟色胺2A受体（5-HT2AR）来提高神经的可塑性，达到抗抑郁的目的。

具体来说，皮层树突棘密度的降低是一些神经精神疾病的标志，促进皮层神经元生长的能力已被假设为致幻剂快速和持续治疗效果的基础。5-羟色胺2A受体（5-HT2ARs）的激活对于致幻剂诱导的皮层神经元可塑性至关重要，此前尚不清楚其中的机理。

加州大学戴维斯分校David Olson

Olson团队使用分子和遗传工具发现，细胞内5-HT2ARs通过致幻剂介导了神经的可塑性，这一结果解释了为什么血清素没有参与类似的可塑性机制。

这项研究确定了细胞内5-HT2A受体作为治疗靶点，靶向细胞表面的5-HT2A受体则没有治疗抑郁的效果。

至此，致幻剂向着抗抑郁的药物又迈进了一大步。那么致幻剂究竟是什么？我们从致幻剂中的典型——裸盖菇素讲起。

2、致幻剂如何被发现用来治疗抑郁症

裸盖菇素是一种天然致幻剂，在我国云南的小美牛肝菌中也存在这种致幻剂，这种蘑菇就是大家熟知的“见手青”。很多人可能会好奇，能致幻是不是说明这个蘑菇有毒呢？其实裸盖菇中含有的主要神经毒素，我们所说的致幻就是一种神经中毒的现象。

在历史上，关于致幻剂的研究其实由来已久。

1950和1960年代，致幻剂研究在全球各地都很热门，并在精神病学，心理学和心理疗法，神经科学和神经治疗的研究中，均显示出巨大的潜力。但在那之后致幻剂从实验室中泄露出来，并被不法人士不正当使用，因此相关的研究引起了公众强烈的反对。

近些年来，致幻剂的潜力随着医学与科技的发展逐渐浮出水面。其中，裸盖菇素在医学界的地位也逐渐显露，并逐渐在抗抑郁领域初露锋芒。

科学家发现，裸盖菇素的抗抑郁作用来自于与血清素2A受体的结合，它能促使人体分泌大量的愉悦因子，让人感到快乐。但同时，它也会激活血清素2A受体的一条下游信号通路，导致人出现幻觉。

比如许多人都体验过吃了见手青以后看到大量的小人在空中跳舞，产生幻觉...在荷兰，迷幻蘑菇以前是合法出售的。但2007年，有一个17岁的法国女孩吃了蘑菇后在幻觉中跳楼身亡，第二年荷兰就把致幻蘑菇给禁了，目前荷兰的蘑菇孢子又可以合法出售了。

那裸盖菇素在抗抑郁症上的作用是什么时候被“正名”的呢？

3、寻找更好的抗抑郁药

2019年的时候，裸盖菇素被FDA授予作为治疗重症抑郁症和药物抵抗性抑郁症的突破性疗法了。

2021年10月，科学家通过二期临床的数据发现，裸盖菇素能够在一天之内极大改善抑郁症患者的症状，且效果可以持续三个月以上。但问题是，裸盖菇素虽然能治疗抑郁，却依旧会导致出现幻觉。

因此，全球许多科研人员继续探究裸盖菇素。2022年1月的时候，中国的研究团队对裸盖菇素的致幻机理进行了深入研究，从中找到了改造此类分子的灵感，研发出了不带致幻作用、但可快速起效的抗抑郁潜在化合物，在抑郁小鼠身上做了个实验，发现它们的抑郁症状得到了明显的缓解，并且小鼠在接受治疗后没有出现幻觉。

2022年4月，伦敦帝国理工学院的研究人员发现裸盖菇素在人身上能抗抑郁，并且不致幻。他们发现，裸盖菇素在人体内的抗抑郁效果快速又持续，并且在服用过裸盖菇素后，人脑的高级神经活动区域会变得更加地互联和灵活，但患者并没有出现幻觉。这个结果也为后续的研究铺下了一条有前景的路。

17个被筛选出的潜在可用分子 图源自论文

2022年9月的时候，美国研究人员还利用人工智能技术，从含有7500万个分子的化合物分子库中，筛选出了两个分子，经过小鼠实验，发现它们既能治疗抑郁，又不会导致幻觉。

此次，Olson团队发表在《科学》杂志上的论文，则明确了裸盖菇素靶向细胞内的5-羟色胺2A受体会有抗抑郁的效果，正如他表示，“这让我们对受体如何促进神经元可塑性有了更深入的了解，并使我们能够设计更好的药物。”

也许新的抗抑郁疗法和药物离我们已经不远了，它不仅长效，而且副作用小，或许能将千百万抑郁症患者从精神的枷锁中解放出来。