肝细胞癌(HCC) 是肝癌的主要组织学亚型，占原发性肝癌的90%。这类疾病是全世界癌症相关死亡率的第三大常见原因。肝移植、肝脏切除等方法仅在早期HCC中发挥作用，而免疫疗法则被视为晚期癌症的治疗新希望，然而这种疗法在HCC患者中仅显示出15-30%的应答率。

当地时间3月24日，由生物制药公司诺和诺德的Dominik Pfister领衔在《Nature》发表了一篇题为NASH limits anti-tumour surveillance in immunotherapy-treated HCC的文章，揭示了免疫疗法在HCC患者中产生不同疗效的原因。

报告显示，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）或许是部分HCC患者难以从免疫疗法中获益的“元凶”，在这一疾病的影响下，免疫疗法不仅没有使患者肿瘤消退，甚至还造成了肿瘤结节的数量和大小增加，进一步加速了癌症的发展。

非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤，影响了全球超2亿人口。NASH是该疾病的一种类型，也是HCC重要的驱动因素。

在这项研究中，研究人员用能够导致进行性肝损伤和NASH的饮食方式喂养小鼠3-12个月。白细胞的单细胞图谱显示，NASH小鼠的免疫细胞组成发生改变，CD8+PD1+细胞数量显着增加。

研究人员对可能或已发展为HCC的NASH小鼠开展了靶向程序性死亡蛋白1（PD-1）的免疫疗法，结果不仅所有已发生的肿瘤没有消退，而且小鼠肝部纤维化更加严重，肝肿瘤组织中CD8+/PD1+T细胞数量增加。说明活化的免疫细胞可能并未起到免疫监视的作用，并且显示出破坏组织的潜能。

NASH进展与活化的CD8+PD1+T细胞增多有关

为了验证活化的免疫细胞是否会促进NASH-HCC进展，研究人员预先消耗了已形成NASH但未发展为HCC的小鼠的CD8 + T细胞，发现CD8 + T细胞耗竭能够显着降低这些小鼠的肝损伤和HCC发生率。如果对NASH小鼠进行抗PD1治疗，小鼠的肝损伤情况则会加重，同时与其他细胞相比，小鼠体内肝CD8 + PD1 + T细胞会显着增加。

NASH限制了免疫疗法治疗HCC的抗肿瘤监测

这些数据表明，CD8 + PD1 + T细胞触发了NASH小鼠向HCC的转变，而这种转变可能是由于肿瘤监测功能受损和T细胞介导的组织损伤增强。这一发现随后也在人类NASH-HCC患者中得到证实。

为了深入了解接受抗PD1治疗后NASH免疫监视遭到破坏的情况，研究人员对涉及晚期HCC患者免疫治疗的CheckMate-459、IMbrave150和KEYNOTE-240这三项大型随机对照III期临床研究进行了荟萃分析，发现免疫疗法对非病毒性HCC患者的疗效均不佳。

靶向PD-1/PD-L1的免疫疗法对晚期肝癌患者的疗效与疾病成因有关

最后，研究人员验证了抗PD-1免疫疗法是否仅在由非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）导致的HCC患者中无效或产生负面效果。

通过分析接受抗PD-1免疫疗法的130位HCC患者（13人患有NAFLD）的数据，研究人员发现NAFLD与HCC患者接受治疗后总生存期更短有关，并且这一发现也在另外一项设计118位HCC患者（11人患有NAFLD）的数据中得到证实，说明患有潜在NASH的患者并没有从检查点抑制治疗中获益。

总之，这项研究表明，免疫治疗能够在病毒性肝癌患者，而不是与非病毒性肝癌患者中发挥更好的功效。这为临床医生根据肝损伤和癌症病因对肝癌患者进行分类治疗提供了全面的机制见解和依据，有助于个性化癌症治疗方案的制定和开展。

原始出处：

Pfister， D.， Pinyol， R. et al. NASH limits anti-tumour surveillance in immunotherapy-treated HCC. Nature (2021). https：//doi.org/10.1038/s41586-021-03362-0.