2型糖尿病是一种与年龄相关的疾病，其在全球范围内影响着超过400万人。作为该疾病的主要特征，胰岛素抵抗会导致葡萄糖稳态的失调。

既往研究显示，Glut1（葡萄糖转运蛋白1）的表达下调和胰岛素反应性Glut4的转运受损均会促进胰岛素抵抗作用的发生。除胰岛素外，运动是骨骼肌中Glut4转运的另一种重要的生理刺激。AMP和ADP含量的增加会激活细胞中的能量传感器AMPK（AMP活化激酶），并随后介导运动/肌肉收缩对葡萄糖摄取的影响，然而其潜在的分子机制尚不清楚。

因此，进一步的了解AMPK介导的信号转导通路可为治疗与2型糖尿病相关的胰岛素抵抗提供新的见解和潜在的治疗靶标。

在该研究中，研究人员发现，在骨骼肌和成肌细胞中AMPK均能够正调控Rab5的激活。Rab5是一种小的GTP酶，是核内体融合、转运和生物发生的重要调节因子，其参与调节Glut4的转运。

AMPK激活Rab5

进一步的研究显示，被确定为Rab5潜在相互作用伴侣的TBC1D17是Rab5的新型GTPase激活蛋白（GAP）。TBC1D17-Rab5通路能够调节Glut1、Glut4和转铁蛋白受体的转运。而TBC1D17分别通过其RBC5结构域或N末端1–306区域（N-Ter）与Rab5或AMPK相互作用的。

此外，AMPK能够磷酸化TBC1D17的第168位Ser丝氨酸残基，该残基与预测的AMPK共有基序匹配。TBC1D17的N-Ter结构域能够通过与TBC结构域直接相互作用而充当抑制区。该蛋白的Ser168磷酸化能够促进分子内的相互作用，从而增强TBC1D17的自抑制作用。

Ser168磷酸化增强TBC1D17的自抑制作用

综上，该研究结果表明，TBC1D17能够充当连接AMPK和Rab5的分子桥，并揭示了调节TBC/RabGAP激活的相关分子机制。TBC1D17-Rab5通路或可成为治疗代谢性疾病和衰老的一个潜在的靶标。

原始出处：

Rao, X.S., Cong, X.X., Gao, X.K. et al. AMPK-mediated phosphorylation enhances the auto-inhibition of TBC1D17 to promote Rab5-dependent glucose uptake. Cell Death Differ (27 May 2021).