TAR-DNA结合蛋白43 kDa (TDP-43)蛋白病存在于高达50%的老年大脑中，并与认知障碍有很强的相关性。最近，有工作组提出了一个以边缘为主的年龄相关的TDP-43脑病神经病理学改变（LATE-NC）的分类系统。这个术语与目前阿尔茨海默病（AD）的分类是平行的，其中的神经病理学变化被称为ADNC。

横断面数据表明，TDP-43蛋白病变在大脑中以一种定型的、分层的时空模式发生。在这个假设模式中，TDP-43沉积首先出现在杏仁核，然后出现在海马结构，在大约15%的老年人中，它可能在额叶新皮质和其他大脑结构中发育，这是提出的晚期NC神经病理分期的基础。

后续的研究不断证实，TDP-43的聚集是包括肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）在内的几种与年龄相关的神经退行性疾病所共有的病理特征。但作为最常见的代谢疾病，糖尿病与TDP-43的相关性仍然未知。

为了检验老年糖尿病（DM）患者和血红蛋白A1C（HbA1c）与TDP-43水平之间存在反向关联的假设，来自美国芝加哥大学神经心理系的专家开展了相关的研究，结果发表在近期的《神经病学》Neurology杂志上。

研究利用来自3个社区的临床病理研究死者的生前和死后数据。每年记录DM状态、HbA1C水平和治疗DM的药物。用免疫组化法对6个脑区的TDP-43细胞质包裹体进行评估，以获得每个区域的TDP-43半定量评分（0-5分），并对各区域的评分进行平均以获得TDP-43严重程度评分。我们用线性回归来检验DM和HbA1C与TDP-43严重程度评分的关系。

参与者（n = 817）的平均死亡年龄是90岁，3/4是女性，1/4有DM。平均HbA1C为6.0%。54%的参与者观察到TDP-43，平均TDP-43得分是0.7（范围0-4.5）。总的来说，较高的HbA1C水平与较低的TDP-43得分有关（估计值为-0.156，SE为0.060，p = 0.009），而DM与TDP-43得分有边缘性的反向关系（估计值为-0.163，SE为0.087，p = 0.060）。

在进一步调整APOE ε4、血管危险因素、中风和降糖药物后，较高的HbA1C水平与较低的TDP-43得分的关联仍然存在。

研究人员指出，在病理层面上，认知和行为异常的发展与运动外皮层区域过度磷酸化的TDP-43蛋白的积累有关。而血糖控制不佳、HbA1c持续高水平状态已被人为与运动神经元变性、疾病演变和不良预后相关联。

总的来说，老年人中，高水平的HbA1C与TDP-43蛋白负荷较低有关，而DM与TDP-43的关系需要进一步研究。

参考文献：

Association of Hemoglobin A1C With TDP-43 Pathology in Community-Based Elders. Neurology Jun 2021, 96 (22) e2694-e2703; DOI: 10.1212/WNL.0000000000012025