系统性红斑狼疮（SLE）的发病机制涉及多种先天性和适应性免疫通路的失调。先天免疫系统的作用，特别是I型干扰素（IFN）、低密度粒细胞（LDGs）和中性粒细胞胞外杀菌网络（NETs），已被认为是SLE发病机制及其相关血管损伤的潜在机制。

既往研究显示，心血管疾病（CVD）和过早的动脉粥样硬化的发病风险在SLE中显著升高，尤其是在年轻女性中。因此，急需了解SLE血管病变、动脉粥样硬化发生发展的相关机制。

研究人员发现，异常的IFN-中性粒细胞相互作用会导致CVD发病风险的升高。在狼疮动物模型中，Janus激酶（JAK）抑制剂托法替尼（tofacitinib）可改善临床特征、免疫失调和血管功能障碍。

在该研究中，研究人员在SLE受试者中进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的托法替尼治疗临床试验（ClinicalTrials.gov NCT02535689）。在这项研究中，共30名受试者以2：1的比例随机分为接受托法替尼（5 mg，每天两次）治疗组或安慰剂治疗组。

托法替尼抑制CD4+T细胞中STAT1的磷酸化

该试验的主要结局为托法替尼的安全性和耐受性。次要结局包括患者的临床反应和相关机制研究。研究人员在试验到达主要终点时发现托法替尼是安全的。

研究人员还发现，托法替尼可改善与SLE中早发性动脉粥样硬化相关的心脏代谢和免疫学参数。托法替尼能够改善高密度脂蛋白胆固醇的水平、颗粒数、卵磷脂：胆固醇酰基转移酶的浓度、胆固醇流出能力，同时能够改善动脉僵硬度、内皮细胞依赖性的血管舒张，I型IFN基因特征、低密度粒细胞和循环NET的减少。进一步的研究显示，上述的一些改善在携带STAT4风险等位基因的受试者中更为显著。

托法替尼可调控循环LDGs和NETs

总而言之，该研究结果揭示，在轻度至中度SLE受试者中短期使用托法替尼的总体安全性和耐受性良好，并无相关不良事件的产生。因此，还需要长期的研究来确定托法替尼在SLE中预防CVD的功效。

原始出处：

Hasni, S.A., Gupta, S., Davis, M. et al. Phase 1 double-blind randomized safety trial of the Janus kinase inhibitor tofacitinib in systemic lupus erythematosus. Nat Commun 12, 3391 (07 June 2021).