脑小血管疾病(Cerebral small vessel disease, SVD)是引起中风和痴呆的主要原因。虽然多基因危险因素显得很重要，但大多数病例是散发的。SVD是单基因疾病引起的缺血性脑卒中中最常见的类型;最常见的是大脑常染色体显性动脉病伴皮层下梗死和白质脑病(CADASIL)，导致早期发生腔隙性中风和痴呆，是由独特的NOTCH3变异导致34个表皮生长因子样重复(EGFR)结构域中的一个额外的未配对半胱氨酸残基引起的。

虽然CADASIL被认为是罕见的，报道的疾病流行率为每10万人中有4人，但据报道典型的半胱氨酸改变NOTCH3变异的频率要高得多，为每400个人中有1人。这些可能导致散发性腔隙性卒中的风险，但这些变异的临床意义仍不确定。研究大多是在匿名的基因组测序数据库上进行的，目前尚不清楚这些明显的“无症状”变异是否具有临床意义。已经证明，这些变异更可能出现在EGFR结构域7-34中，而临床CADASIL病例中的变异更可能出现在结构域1-6中，尽管不完全如此。

最近，Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry杂志发表研究论文，使用了来自UK Biobank的200 632名参与者的全外显子组序列数据来确定NOTCH3变异的频率，以及它们是否与中风和痴呆相关。

为了确定这些变异是否会增加疾病，需要对有临床数据的测序数据库进行分析。Cho BPH等使用了来自UK Biobank的200 632名参与者的全外显子组序列数据来确定NOTCH3变异的频率，以及它们是否与中风和痴呆相关。此外,在进行了MRI扫描的个人子集中, 将NOTCH3变异的存在与SVD的MRI标记物(包括白质高强度(WMHs)和腔隙性梗死)相关联，并确定变异携带者是否具有与典型CADASIL病例相似的病变空间分布。这项研究扩展了以前的研究，特别是Geisinger discoverhr队列，有更大的样本量，提供了更大的权力来检查与中风和痴呆风险的关联。

在UK Biobank全外显子组测序数据(N=200 632)中发现了改变半胱氨酸的NOTCH3变异。比较变种携带者与非携带者的脑卒中发生率、血管性痴呆等CADASIL临床特征及MRI白质高强度体积。对那些有变异的人的核磁共振成像进行了视觉评分，每一项都与三个对照组相匹配。

英国生物银行NOTCH3基因反链上不同致病变异的Lolliplot图谱。较浅的圆圈表示没有rsID的变体;深色的圆圈表示带有rsID的变体;较轻的矩形盒子代表编码EGFRs 7-34的外显子;深色的矩形盒子代表编码EGFRs 1-6的外显子。

森林图显示NOTCH3变异与不同诊断的关联。通过logistic回归分析NOTCH3变异存在的家族史和发病情况。所有回归模型均采用Firth校正。N = 200 632。*p<0.05。

在200632名有外显子组测序数据的参与者中，443人(约450人中有1人)携带67个不同的半胱氨酸改变NOTCH3变异。在调整了各种协变量后，NOTCH3变体携带者中风(OR: 2.33, p=0.0004)和血管性痴呆(OR: 5.00, p=0.007)的风险增加，白质高信号体积(标准化差异:0.52, p<0.001)和弥散MRI白质超微结构损伤(标准化差异:0.72、p<0.001)增加。通过对47名携带者和148名匹配对照的MRI视觉分析，变异与腔隙的存在(OR: 5.97, p<0.001)和脑微出血(OR: 4.38, p<0.001)相关。前颞叶(OR: 7.65, p<0.001)和外囊(OR: 13.32, p<0.001) 的白质高信号的发生率增加最多。

森林图显示NOTCH3变异位置对中风或血管性痴呆几率的影响。EGFRs 7-34和EGFRs 1-6对变异位点进行分层;他们对疾病风险的影响是相对于没有变异。所有回归模型均采用Firth校正。

估计NOTCH3状态与缺血性卒中相关性的多基因风险当量。平均= NOTCH3状态模型的log-OR与缺血性卒中多基因风险评分(PRS)增加1个标准差的比值;保守的NOTCH3= NOTCH3状态的log-OR较低95% CI和缺血性卒中的PRS增加1 SD时的log-OR比值;最保守的= NOTCH3状态的log-OR的95% CI较低，缺血性卒中的PRS的log-OR的95% CI较高。使用单边z分数计算人口百分比。

这项对200632个个体的研究发现NOTCH3变异在一般人群中比预期的要常见得多，每450个人中就有1个变异。证明了这些“无症状”变异与中风和血管性痴呆的风险增加相关，并与SVD的MRI特征相关，包括腔隙性梗死、WMH、DTI弥漫性白质损伤和脑微出血。综上所述，这些结果表明典型的CADASIL变异在普通人群中是常见的，并且是明显的“散发性”中风和痴呆的一个重要负担。

总之，该研究表明，典型的半胱氨酸改变的NOTCH3变异在普通人群中很常见，这些变异与中风和血管性痴呆的风险增加以及SVD的MRI标记物包括WMH和腔隙性梗死相关。这表明NOTCH3基因的遗传变异在一般人群中造成中风的比例比以前认为的要大得多。虽然NOTCH3变异对中风和血管性痴呆的风险程度部分取决于变异位点，但NOTCH3基因以外的修饰因子似乎很重要。需要进一步的研究来确定这些。单基因和多基因中风之间的界限并不像以前认为的那样明显。

原文出处

Cho BPH, Nannoni S, Harshfield EL, et alNOTCH3 variants are more common than expected in the general population and associated with stroke and vascular dementia: an analysis of 200 000 participants. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2021;92:694-701.