目的：该研究旨在验证28种GWAS鉴定的遗传变异与TNF抑制剂(TNFi)反应的关联，发现队列中包含1361名在常规护理中监测并通过REPAIR联盟和DANBIO注册确定的类风湿性关节炎(RA)患者。

     方法：研究者对选定的标志物进行基因分型，并根据疾病活动性评分28 (ΔDAS28)的变化评估它们与治疗6个月后对TNFi反应的关联性。接下来，研究者通过对DREAM队列的数据进行荟萃分析，该队列包括706名接受TNFi治疗的RA患者。

    结果：对包括2067名RA患者在内的发现队列和DREAM注册表的荟萃分析显示，LINC02549_rs7767069 SNP与DAS28的较低改善之间存在整体关联，在多次测试校正后仍具有显著差异（每个等位基因 OR_Meta=0.83，P_Meta=0.000077；P_Het =0.61）。此外，研究者发现 LRRC55_rs717117G等位基因的每个副本都与类风湿因子(RF)阳性患者的DAS28的较低改善显著相关（每个等位基因OR_Meta=0.67，P=0.00058；P_Het=0.06），而在RF阴性受试者中检测到相反到不显著的影响（每个等位基因OR_Meta=1.38，P=0.10；P_Het=0.45；P_Interaction=0.00028）。有趣的是，虽然已识别的关联在多次测试校正后不复存在，但荟萃分析还显示MAFB_rs6071980和CNTN5_rs1813443 SNPs的整体和RF特异性的与DAS28变化减少的关联（每个等位基因OR_{Meta_rs6071980} = 0.85，P = 0.0059；P_Het=0.63和 OR_{Meta_rs1813443_RF+}=0.81，P=0.0059；P_Het=0.69和OR_{Meta_rs1813443_RF-}=1.00，P=0.99；P_Het=0.12；P_Interaction=0.032）。

      从机制上讲，研究者发现携带LINC02549_rs7767069T等位基因受试者的 CD45RO+CD45RA+ T细胞数量显著增加（P=0.000025），而LINC02549_rs7767069T/T基因型携带者的血清中可溶性清道夫CD5和CD6水平显著增加（P=0.00037和P=0.00041）。此外，LRRC55_rs717117G等位基因的携带者在用伯氏疏螺旋体和大肠杆菌刺激PBMC后IL6的产生减少（P=0.00046 和P=0.00044），这表明该标记物的IL6介导的抗炎作用降低，从而恶化对TNFi的反应。

     总之，该研究证实了LINC02549和LRRC55基因座对确定RA患者对TNFi反应的影响，并表明MAFB和CNTN5基因座的微弱作用需要进一步研究。

出处：

Front. Immunol., 27 October 2021 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.672255