阿尔茨海默病（AD）是一种慢性神经退行性疾病，其特征是β-淀粉样蛋白的细胞外沉积和磷酸化tau蛋白的细胞内积聚。AD是老年人痴呆的最常见原因，65岁以上人群的发病率约为1.5%，90岁以上人群的发病率接近50%。

早期发病的AD通常由APP、PSEN1或PSEN2的突变引起，而晚期发病的AD（LOAD）是最常见的AD形式，表现出更复杂的遗传机制。

载脂蛋白ε4等位基因（APOE4）是与LOAD相关的唯一常见的高危遗传变异，以前的大规模全基因组关联研究（GWASs）已经发现了几十个影响较小的基因座，这表明LOAD的很大一部分遗传成分仍未得到解释。据估计，24-33%的LOAD表型变异可以由APOE结合普通变异来解释；这个数值大大低于据报道由双胞胎研究估计的58-79%的遗传率。

罕见变异、结构性变异和遗传相互作用是造成复杂疾病遗传性缺失的可能原因。以前的研究已经确定了SORL1和ABCA7的罕见编码变异，它们可以影响APP的处理。

全基因组关联研究发现的单核苷酸多态性（SNPs）只能解释阿尔茨海默病（AD）的部分遗传性。外显性被认为是造成AD "缺失遗传性 "的主要原因之一。

藉此， 华中农业大学的Hui Wang等人，使用三种流行的方法，对AD的临床诊断进行了全基因组的外显性筛选（N = 10,389）。后续分析是为了消除由可能的混杂因素引起的虚假关联。

然后，检查了候选基因相互作用在AD患者大脑中的共同表达情况，并分析了它们与AD中间表型的关联。

此外，还开发了一种新的方法，在多因素降维的基础上将表观风险因素汇编成表观风险评分（ERS）。两个独立的数据集被用来评估ERS在AD风险预测中的可行性。

他们发现了2个PFDR<0.05的候选基因相互作用（RAMP3-SEMA3A和NSMCE1-DGKE/C17orf67）和另外5个PFDR<0.1的基因相互作用。

这个发现的相互作用之间的共同表达，支持了观察到的统计学意义背后可能存在的生物相互作用。

另外，他们发现ERSs可识别出显示较早发病的AD的高风险个体。

SNPs和SNP-SNP相互作用的组合风险评分在预测AD的临床状态时显示出轻微但稳定的AUC。

这个研究的重要意义在于发现了：通过全基因组的表观分析，能确定可能牵涉到AD的新的遗传相互作用；ERS可以作为AD遗传风险的一个指标。

原文出处：
Wang H, Bennett DA, De Jager PL, Zhang QY, Zhang HY. Genome-wide epistasis analysis for Alzheimer’s disease and implications for genetic risk prediction. Alz Res Therapy. 2021;13(1):55. doi:10.1186/s13195-021-00794-8