限制性进食（dietary restriction，DR）是指在不引起营养不良的情况下，减少食物摄入。限制性进食被证明能够延长多种模式生物，包括线虫、果蝇、小鼠、猴子的寿命。并且人体试验显示：长期限制性进食能够改善多种健康相关标志物，降低心血管疾病及癌症发病率，因此在所有延长人类寿命的手段中，限制性进食被寄予厚望。

然而什么时候开始限制进食，才能够发挥其延长寿命的作用，却没有一个明确的答案。许多动物试验都是从成年时期开始限制进食，如果在步入老年期后再限制进食，是否还有延寿作用呢？

为了探明答案，来自德国马克思普朗克衰老研究所的研究团队利用800只小鼠，设计了4种不同的喂养模式，去比较成年后开始限制禁食，和晚年才开始限制禁食的小鼠寿命的差异。

结果发现，只有在成年期后一直维持进食限制才能够延长寿命，晚年再开始难以产生延寿功效，该研究发表于Nature metabolism。

 

实验分组图示

研究者将800只3月龄（相当于人类的20岁）小鼠分成两组，一组为随意进食组，一组为限制性进食组，限制性进食组小鼠食物摄入量控制在随意进食组的40%。 到了小鼠24月龄时（相当于人类的70岁），研究者又把随意进食组和限制性进食组各分为了两组，其中一组小鼠换成和原先不同的进食方式。 最终得到4组小鼠：长期随意进食（ad libitum，AL），长期限制性进食（dietary restriction，DR），晚年才开始限制进食的随意进食-限制性进食（ALDR）以及长期限制性进食后，在晚年又转化为随意进食的限制性进食-随意进食（DRAL）。 结果发现，这四组小鼠的寿命从长到短为： 长期限制性进食小鼠寿命＞早年限制性进食、晚年转为随意进食小鼠＞早年随意进食、晚年转为限制性进食小鼠＞长期随意进食小鼠。 研究者观察到，虽然晚年开始限制进食的小鼠体重下降到和长期限制性进食小鼠相同水平，确实瘦了，但是寿命却相差甚远，说明晚年才开始少吃延寿效果大打折扣。 而年轻时候一直限制进食的小鼠，晚年一旦回到随意进食的状态，寿命延长效果也会发生下降，不过寿命长过那些晚年才开始少吃的小鼠。 那么，为什么在不同年龄阶段开始限制性进食，产生的延寿效果大有不同？ 以往的试验中显示，限制性进食能够影响组织特异性能量平衡、线粒体功能及脂肪代谢相关基因表达，从而发挥作用。 因此，为了阐明成年期和晚年期开始限制性进食对延寿效果不同的内在机制，研究人员决定从三大代谢器官基因表达入手，比较不同进食模式下小鼠肝脏、棕色脂肪组织和白色脂肪组织基因表达的差异。  RNA测序结果显示，长期随意进食组小鼠（AL）和限制性进食-随意进食组小鼠（DRAL）三种组织基因表达高度相似。 说明尽管成年期就开始限制进食，但是老年后一旦放开进食后，小鼠基因表达很快向“长期随意进食组”转变，之前限制进食打下的好基础一下就垮了。 而随意进食-限制性进食组（ALDR）和长期限制性进食组小鼠（DR）肝脏基因表达相似，但是在棕色脂肪组织和白色脂肪组织，ALDR小鼠基因表达更类似于AL组小鼠，保留了随意进食时期的“记忆”，特别是一些与脂肪合成及线粒体功能相关的基因并没有向“限制性进食”的方向发生改变。 说明晚年后再限制进食，对脂肪组织基因表达改变有限，没能完全改造脂肪组织，使得限制性进食的健康效果也下降。 最后，研究人员还比较了成年期小鼠从随意进食转变到限制性进食后，脂肪组织基因表达的改变。 令人惊讶的是，成年期小鼠脂肪组织基因表达迅速响应了这种变化，向“限制性进食”的方向改变，不受之前“随意进食记忆”的影响，说明脂肪组织适应“限制性进食”基因改变的灵活性在年轻时要明显优于老年时。 由此可见，学好三年，学坏三天，培养好的饮食模式，需要从年轻时抓起。 晚年期从限制性进食模式转向随意进食，各组织基因表达迅速学坏，向“随意进食”的基因表达模式靠拢，并且之前限制性进食的保护作用也将丢失。 而晚年期从随意进食转向限制性进食，由于“随意进食”在脂肪组织留下的“记忆”太过深刻，想要转变成“限制性进食”的基因表达模式，非常困难。 限制性进食宜早不宜晚，只有年轻时尽早开始限制进食，并且终生限制进食，才能维持“限制性进食”基因表达模式，获得延寿效益。

 

参考资料：

1.Hahn O, Drews LF, Nguyen A, et al. A nutritional memory effect counteracts benefits of dietary restriction in old mice. Nat Metab. 2019;1(11):1059-1073. doi:10.1038/s42255-019-0121-0 2.Kriebs A. Dietary restriction in old age does not extend life. Nat Rev Endocrinol. 2020;16(1):7. doi:10.1038/s41574-019-0295-2

撰文 | 四五七  编辑 | Swagpp