治疗糖尿病虽有多种传统药物如二甲双胍、磺脲和非磺脲类胰岛素促泌剂、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂、胰岛素等可供选择，但多数患者血糖仍未达标。近十多年研发的肠促胰素为基础的治疗，包括胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂陆续上市，为糖尿病的控制达标添了新的手段。但上述药物除糖苷酶抑制剂外，多是依赖胰岛素发挥作用的，随着病程的进展，胰岛β细胞功能的衰减，目前治疗手段仍然不能满足虑者的需求。钠-葡萄糖协同转运体( sodium- glucose cotransporter2，SGLT2)抑制剂不同于上述降血糖药物，其作用不依赖胰岛素，而是通过抑制近曲賢小管葡萄糖的重吸收而使葡糖从尿液排出，从而降低血糖水平。SGLT2抑制剂是新一类糖尿病治疗药物，除降糖作用外，还能成少体重，降低血压，具有广调的应用前景。1型糖尿病患者胰高血糖素对低血糖的反调节反应受损。钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLT)抑制剂增加胰高血糖素浓度。我们评估了抑制SGLT是否恢复了胰高血糖素反调节激素对低血糖的反应。

方法：在一项随机、双盲、交叉研究中，共纳入了22例成年1型糖尿病患者，试验期结束后，参与者以1:1的双盲方式随机接受达格列净每日5mg或安慰剂，为期4周(治疗A)。在治疗A结束时，参与者完成了阶段性血糖正常-低血糖钳夹试验，然后进入为期四周的洗脱期，在此期间他们没有服用研究药物。在洗脱期结束时，参与者进入B组接受安慰剂(如果他们在A组期间接受达格列净)或达格列净5mg(如果他们在A组期间接受安慰剂)。在B组结束时，参与者接受第二次低血糖钳夹试验。

图1 试验流程图

结果：服用达格列净后，基础胰高血糖素浓度比安慰剂高32%，受试者内部的中位数差异为2.75pg/mL(95%可信区间为1.38-12.6)。然而，基础胰高血糖素水平的升高与低血糖发生率的降低没有相关性，因此在避免低血糖方面似乎没有保护作用。在降糖钳夹期间，抑制SGLT2不会改变反向调节激素浓度、低血糖恢复时间、低血糖症状或认知功能。

A) 达格列净(蓝色)与安慰剂(红色)血浆葡萄糖浓度从钳夹的低血糖水平上升到≥70 mg/dL所需时间的差异。中值在每一列中都有注释，并由工具条表示。点描述每个参与者的个体值。由Wilcoxon匹配对符号秩检验确定的p值显示在上面的括号中。B)低血糖恢复时间的参与者内差异(安慰剂减去达格列净)。黑色竖线表示整个研究队列的中位数差异。

低血糖时反调节激素反应亚组分析。亚组按入组前立即发生低血糖的CGM百分比时间(即CGM葡萄糖< 70 mg/dL)分列。行按感兴趣的参数排列:入组前立即发生低血糖的时间百分比(A-C)，每次干预期间发生低血糖的时间百分比(D-F)，参与者内差异(安慰剂减去达格列净)发生低血糖的时间百分比(G-I)，低血糖钳位研究(JL)中动脉化血浆胰高血糖素浓度，干预组间曲线下胰高血糖素面积(AUC)的参与者内差异(M-O)，低血糖钳夹研究中动脉化血浆肾上腺素浓度(P-R)，干预组间肾上腺素AUC的参与者内差异(S-U)。数据汇总为J-L和P-R的中位数和95%置信区间。黑色竖线表示整个研究队列在G-I、M-O和S-U中的中位数差异。

A)在高胰岛素血症性低血糖钳夹试验中，使用4周安慰剂(红色方块)或达格列净 (dapa，蓝色圆圈)的交叉研究。数据汇总为中位数和95%置信区间。

结论：因此，尽管提高了基础胰高血糖素浓度，SGLT抑制剂治疗并没有恢复低血糖时受损的胰高血糖素反应。临床低血糖发生次数减少是糖尿病治疗改变的结果(例如，减少胰岛素剂量或改善血糖变异性)，而不是这些药物对α细胞功能的直接影响。

原文出处：

Boeder SC,  Gregory JM,  Giovannetti ER,  Pettus JH,SGLT2 Inhibition Increases Fasting Glucagon but Does Not Restore the Counterregulatory Hormone Response to Hypoglycemia in Participants with Type 1 Diabetes.Diabetes 2021 Dec 02