合集：2021年度十大进展

肺癌在2021年度，虽然整体仍然沿续过往一些主要思路，但是也有很多突破，包括一些少见靶点的治疗方面突破比较显眼。同时，KRAS，以及免疫增强剂等新型的治疗药物，也取得初步效果。梅斯医学为您盘点2021年度肺癌领域的进展。

1、KRAS抑制剂在肺癌中初获成功

KRAS突变是NSCLC常见突变类型，在肺腺癌中发生率更高，约为25%~30%，最常见的突变位点是G12C（39%），其次为G12V（21%）、G12D（17%）。近年来，直接靶向KRAS蛋白的小分子TKI相继被开发并进入临床研究。

Sotorasib（AMG 510）是KRAS G12C突变蛋白抑制剂，与突变KRAS蛋白的12号半胱氨酸（G12C）进行不可逆的结合抑制下游通路。2021年的ASCO年会公布了AMG 510治疗KRAS G12C突变NSCLC的II期CodeBreaK100研究的最新数据^[14]，Sotorasib组的ORR达到37.1%，中位PFS为6.8个月，DCR为80.6%，中位OS为12.5个月。

2021年的WCLC年会报道了CodeBreaK100研究的基线脑转移的亚组数据^[15]，基线脑转移患者的中位PFS为5.3个月，中位OS为8.3个月；在16名可评估的脑转移患者中，颅内DCR为88%（14/16）。此外，WCLC 2021年会还报道了CodeBreaK100研究的探索性分析初步结果^[16]，Sotorasib在STK11突变同时伴有野生型KEAP1的组中疗效改善，而KEAP1突变组似乎获益较少，提示KRAS G12C突变NSCLC对Sotorasib的反应可能取决于共突变状态。

KRAS抑制剂JDQ443在临床前研究中初步显示出有潜力的抗肿瘤活性。目前，一项全球开放性多中心KRAS G12C突变晚期实体瘤患者中JDQ443剂量爬坡的Ib/II期研究正在进行中。同时，该研究还设置了多个队列，以探索联合治疗方式克服耐药。

2、辅助化疗中添加免疫治疗的获益研究

IMpower010研究：是一项随机、开放标签的全球多中心 III 期临床研究，探索在辅助化疗中添加阿替利珠单抗的获益。该研究纳入1280名患已完全切除的 IB-IIIA 期 NSCLC 和 ECOG PS 0-1的患者，接受-顺铂的化疗（加上培美曲塞、多西他赛、 吉西他滨或长春瑞滨），21天/周期，共4周期。然后1005名患者按1:1随机分配至Atezolizumab 1200mg Q3W组（16个周期或直到疾病复发或不可接受的毒性）或最佳支持治疗组（BSC）。对复发部位和复发后的后续治疗进行了探索性分析。

研究设计

基线特征

研究结果：在 PD-L1 TC≥1% II-IIIA 期（HR [95% CI] 0.66 [0.50, 0.88]）和所有随机II-IIIA期（HR 0.79 [0.64 , 0.96]) 患者的DFS出现显著性边界交叉。在所有随机分配的 II-IIIA 期患者中，随着PD-L1表达的增加，观察到DFS的改善【TC <1%，0.97 (0.72, 1.31)；TC 1-49%，0.87（0.60, 1.26）；TC 50%，0.43（0.27, 0.68）】。在PD-L1 TC ≥1%的 II-IIIA 期患者中，Atezolizumab组有73名（29%）复发，而BSC组有102名（45%）复发。本研究提示DFS中期分析中，BSC组的复发率高于Atezolizumab组，但复发患者之间的复发模式没有明显差异。BSC组复发后CIT的使用率更高。

3、肿瘤疫苗的探索，结果初现

Atalante-1研究：一项随机III期临床研究，旨在评估OSE2101【Tedopi，一种抗癌疫苗（修饰表位仅限于来自 5 种肿瘤相关抗原的 HLA-A2+）】对比标准治疗（多西他赛或培美曲塞）在免疫检查点抑制剂治疗失败后的NSCLC患者中的有效性和安全性。

研究结果显示，研究纳入219名EGFR和ALK阴性的NSCLC ，ECOG PS 0-1患者，随机2:1接受OSE2101皮下Q3W治疗6个周期，随后Q8W维持1年，Q12W直到进展，与标准治疗（多西他赛或培美曲塞 Q3W）比较。主要研究终点为OS，次要终点为DCR、生活质量QoL。

OSE2101组 vs 标准治疗组，OS分别为11.1、7.5个月 [HR 0.59（0.38-0.91）p = 0.02]。6个月的DCR为25% vs 24%（NS），mPFS为2.7个月vs 3.4个月（NS），ORR为8% vs 18%（p=0.07）。

OSE2101组 vs 标准治疗组，进展后生存期为7.7个月 vs 4.6个月 [HR 0.46 p=0.004]，ECOG PS恶化时间为8.6个月 vs 3.3个月 [HR0.45 p=0.0005]。OSE2101的QoL全球健康状况保持不变（p<0.05）。 严重不良事件分别为38%与68%（p<0.001）。与标准治疗相比，OSE2101在晚期HLA-A2+ NSCLC患者中具有良好的获益/风险。在免疫检查点抑制剂继发性抵抗的患者中，OS的HR从0.86改善为0.59，OSE2101的中位OS显著增加了3.6 个月。

4、免疫增强剂在肺癌治疗中的应用

DUBLIN-3研究：是一项国际多中心、III 期、随机对照临床研究，旨在评估普那布林（一种新型免疫增强小分子，可增强树突细胞成熟和T细胞增殖）+多西他赛对比单药多西他赛在EGFR野生型NSCLC二/三线治疗中的安全性和有效性。研究在全球共纳入559例受试者，按1:1随机分组，两组受试者均在每个化疗周期（21天）的第1天接受75 mg/㎡多西他赛给药，联合治疗组在第1天多西他赛给药后1小时和第8天给予30 mg/㎡普那布林。研究的主要终点为OS，次要终点包括：ORR、PFS、4级中性粒细胞减少症的发生率、24个月 OS 率、36 个月OS率、48个月OS率等。（#LBA48）

研究结果：相较于单用多西他赛组，普那布林联合多西他赛组的平均OS为15.08个月vs 12.77个月，中位OS为10.5个月vs 9.4个月， 24个月OS率（22.1% vs 12.5%）、36个月OS率（11.7% vs 5.3%）以及48个月OS率（10.6% vs 0%），显示出该联合方案具有持久的抗癌获益。

平均PFS为6.0个月vs 4.4个月,中位PFS为3.6个月vs 3.0个月，ORR为12.23% vs 6.76%，4级中性粒细胞减少症的发生率显著下降（第一疗程第8天：27.8% vs 5.26%；全部疗程第8天：33.58% vs 5.13%）。安全性方面，联合治疗组的耐受性良好，相较于对照组，患者生活质量更好。

5、达拉非尼联合曲美替尼组成的双靶方案用于BRAF V600E在肺腺癌治疗，写入指南

2021年WCLC年会和ESMO年会上公布的最新中国人群流行病学数据显示，BRAF基因突变发生率约为1.78%~3.15%[5,6]，其中BRAF V600E在肺腺癌中最常见。目前，达拉非尼联合曲美替尼组成的双靶方案（D+T方案）已经成为指南（包括NCCN指南、ESMO指南和CSCO指南）的优先推荐。

图2 BRAF V600突变肺癌治疗指南推荐

指南的推荐基于一项名为BRF113928研究的II期临床试验，最近更新的数据显示初治和经治的晚期BRAF V600E突变NSCLC患者，采用达拉非尼联合曲美替尼治疗的ORR分别为63.9%和68.4%，中位PFS分别为10.8个月和10.2个月，中位OS分别为17.3个月和18.2个月。

ESMO 2021年会报道了一项纳入63051例患者的真实世界研究[8]，与BRF113928研究中总体人群24.6个月的中位OS相比，达拉非尼联合曲美替尼在真实世界中展现出更长的生存获益（29.3个月）。

6、MET抑制剂捷报频传，Capmatinib、Tepotinib、和Savolitinib疗效不断公开

MET ex14跳突患者传统化疗和免疫治疗的效果欠佳，近年来MET抑制剂捷报频传，Capmatinib、Tepotinib、和Savolitinib相继获批上市。Capmatinib一线治疗MET ex14跳突的ORR达68%，是目前治疗MET ex14跳跃突变最高效的靶向药物，并具有优秀的颅内控制。同时，一线治疗ORR高于二线治疗的40.6%，因此推荐尽早使用。此外，Tepotinib在老年患者中疗效和安全性得到证实。Amivantamab在MET ex14跳跃突变中也进行了探索并显示出良好疗效，MET ex14跳跃突变或再添新药物。

GEOMETRY mono-1研究的MET ex14跳跃突变队列更新数据，接受Capmatinib一线治疗患者（n=28，cohort 5b）的ORR高达67.9%，中位DOR为11.14个月，中位PFS达12.4个月，中位OS达20.8个月。接受Capmatinib二线治疗患者（n=69，cohort4）的ORR为40.6%，中位DOR为9.7个月，中位PFS为5.4个月，中位OS达13.6个月。

VISION研究的亚组分析结果，在按年龄划分的亚组（＜75岁和≥75岁）中，Tepotinib均显示出了相似的疗效和安全性。VISION研究入组了大量MET ex14跳跃突变的老年NSCLC患者，＜75岁人群（n=157）的ORR为52.2%，疾病控制率（DCR）为74.5%；≥75岁人群（n=118）的ORR为44.9%，DCR为75.4%。

CHRYSALIS研究的初步结果，Amivantamab在MET ex14跳跃突变NSCLC患者中显示出抗肿瘤活性，64%（9/14）的可评估患者出现部分缓解，中位治疗时间6.5个月。

7、Selpercatinib和普拉替尼用于RET融合患者的疗效数据让人印象深刻

NSCLC中RET重排的发生率约有1%~2%，常见于年轻、不吸烟的肺腺癌患者。国际上众多已经上市的RET-TKI包括凡德他尼、卡博替尼、Selpercatinib（LOXO-292）和普拉替尼（BLU-667）。其中普拉替尼（BLU-667）已于今年在中国获批上市。

WCLC 2021年会报道的LIBRETTO-321研究带来了Selpercatinib的中国人群数据。这是一项在中国进行的II期临床研究，在47例RET融合阳性患者中，初治患者的ORR为90%，经治患者的ORR为58.3%。这与先前报道的LIBRETTO-001研究结果一致。

针对普拉替尼的ARROW研究是一项全球性I/II期临床研究，WCLC 2021年会公布了ARROW研究的中国队列数据，既往接受过化疗的患者ORR为66.7%，DCR为93.9%；此前未经治疗的患者ORR为80%，DCR为86.7%。在中国人群中观察到的疗效结果与ARROW研究中此前报道的全球人群疗效结果一致。

8、多个HER2抑制剂在NSCLC中获得疗效突破

在NSCLC中，HER2基因突变表现为基因扩增和突变，20外显子插入突变（HER2 exon20）最为常见，3%的NSCLC患者存在HER2基因突变。目前NCCN指南仅推荐抗体偶联药物治疗HER2阳性NSCLC患者，包括T-DM1和DS-8201。

DESTINY-Lung01是一项评估DS-8201用于HER2过表达和HER2突变晚期NSCLC患者的多中心II期临床研究，ESMO 2021年会公布了HER2突变队列的数据，ORR达54.9%，DCR达92.3%，中位PFS为8.2个月，中位OS为17.8个月，在不同HER2突变亚型患者中均表现出活性。

2021年ASCO年会报道了吡咯替尼联合阿帕替尼治疗33例经治HER2突变NSCLC的II期临床研究数据，总体的中位PFS为6.8个月，中位OS未达到；基线脑转移患者的ORR为46.2%（6/13），无脑转移患者的ORR为45.0%（9/20），二线治疗患者ORR为47.1%（8/17），三线及以上患者的ORR为43.8%(7/16)。

ASCO报道的另一项II期临床研究显示，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和多西他赛三联疗法在晚期HER2突变NSCLC患者中，ORR为28.9%，缓解持续时间（DOR）为11.0个月，中位PFS为6.8个月，中位OS为17.6个月。

ESMO报道了Poziotinib治疗48例未经治疗的HER2 exon20突变NSCLC的初步数据，ORR为43.8%，DCR为75%，中位PFS为5.6个月。

9、帕博利珠单抗用于早期NSCLC新辅助治疗的最终安全性分析、主要研究终点和更新的疗效结果

研究结果显示，帕博利珠单抗用于早期NSCLC的新辅助治疗，MPR率为27%，pCR率为12%，3～4级TRAE率为8%。RP2D/S推荐以三周为间隔注射两剂帕博利珠单抗新辅助治疗，两周后进行手术。从治疗到手术的较长间隔与较高的MPR率相关。

10、小细胞肺癌缓慢进展，D + EP作为扩展期SCLC的标准治疗（CASPIAN研究）

一项评估依托泊苷 + 顺铂/卡铂(EP) ± 度伐利尤单抗(D) ± Tremelimumab（T）一线治疗ES-SCLC的III期研究，与单纯EP相比，D + EP可见显著OS获益（数据截止日期[DCO]: 2019-3-11；HR 0.73 [95% CI 0.59=0.91; p=0.0047]）。中位随访25.1个月（DCO 2020-1-27）的后续分析显示，D + EP vs EP的OS获益稳定（HR 0.75 [95% CI 0.62-0.91；nominal p=0.0032]）；与单纯EP相比，D + T + EP有OS数值改善（HR 0.82 [95% CI 0.68-1.00；p=0.0451]），但未达到统计学差异（p≤0.0418）。本次更新中位随访>3年的OS数据，是截至目前EP+PD（L）1的III期研究报告的最长时间结果。（#LBA61） 研究方法：既往未接受治疗的ES-SCLC患者按照1:1:1随机分组：D 1500 mg + EP q3w；D 1500 mg + T 75 mg + EP q3w；EP q3w。IO组患者接受4周期EP + D ± T，随后D 1500 mg q4w维持治疗。EP组患者接受最多6周期EP。主要终点为D + EP vs EP和D + T + EP vs EP的OS。在长期随访期间评估严重AEs（SAEs）。 研究结果：D + EP组、D + T + EP组和EP组的患者数分别为：268、268和269。截至2021-3-27， 中位随访39.4个月，成熟度86%。与EP相比，D + EP继续显示OS获益：HR 0.71 (95% CI 0.60-0.86；nominal p=0.0003)。D + EP vs EP：中位OS 12.9个月 vs 10.5个月；24个月OS率22.9% vs 13.9%；36个月OS率17.6% vs 5.8%。与EP相比，D + T + EP继续显示OS数值改善：HR 0.81（95% CI 0.67-0.97; nominal p=0.02）；中位OS为10.4个月，36个月OS率为15.3%。在截止日，46例患者继续接受D治疗（D + EP组27 例，D + T + EP组19例）。D + EP、D + T + EP和EP的安全性分别为：SAEs（所有原因）32.5%、 47.4%、36.5%；导致死亡AEs（所有原因）5.3%、10.9%、6.0%。

 CASPIAN 研究3年OS数据

与既往分析一致，中位随访>3年后，D + EP表现出比EP更持久的OS获益和良好的安全性。接受D + EP治疗的患者在第3年时的生存率是单纯EP组的3倍，进一步确立了D + EP作为ES-SCLC一线治疗的标准治疗方案。