自然流产的人群发病率高达10-15%。尽管已知自然流产的各种病因（如染色体、子宫解剖异常、内分泌异常和免疫因素等），然而其潜在机制仍不清楚，临床上仍有较大比例的自然流产的病因仍无法解释。

子宫内膜基质细胞(ESC) 向蜕膜细胞（DSC）的分化过程称为蜕膜化（Decidualization），这一过程的异常或缺陷与女性不孕、自然流产等妊娠并发症密切相关。子宫内膜蜕膜化不良被认为是自然流产的一个重要原因。广义的子宫内膜蜕膜化过程还包括巨噬细胞在内的多种免疫细胞的浸润、富集和重分布。

深入研究蜕膜化过程中的关键事件及调控机制对于揭示潜在的治疗靶点和开发新的治疗策略具有重要价值。近期，复旦大学附属妇产科医院李明清团队、同济大学附属第一妇婴保健院金莉萍团队和复旦大学遗传工程国家重点实验室赵健元团队合作完成的研究发现了代谢产物和巨噬细胞分化在蜕膜化进程中的调控机制及在自然流产中的重要病理作用，并且提供了新的治疗手段开发方向。

2022年2月23日，Science Advances杂志以“Fructose-1,6-bisphosphate prevents pregnancy loss by inducing decidual COX-2+ macrophage differentiation”为题发表了该研究成果。该研究揭示了代谢失常引起蜕膜巨噬细胞分化异常致自然流产的新机制，并首次报道了1,6二磷酸果糖在防治自然流产中的价值。

研究者收集了正常健康者的子宫内膜基质细胞(ESCs)和正常妊娠期人群的蜕膜细胞（DSCs）。首先对原代培养的ESCs和DSCs进行代谢组学分析，发现了很多糖代谢途径的产物发生了显著变化，尤其是1，6-二磷酸果糖（fructose-1,6-bisphosphate ，FBP）在蜕膜细胞中显著升高（图1A）。验证实验发现了FBP不仅在在妊娠期受试者的组织中含量高，而且在血浆中同样也增加（图1B）。糖酵解的抑制剂2-deoxy-d-glucose（2-DG）处理妊娠期小鼠会显著提高流产率，但是在2-DG处理的小鼠中补充FBP会显著降低流产率，说明了FBP是成功妊娠的关键作用因子（图1C）。该过程由果糖-1,6-双磷酸酶1的下调和6-磷酸果糖激酶1的上调所介导。

接着研究者收集了正常ESCs和FBP处理的ESCs的细胞上清进行了抗体芯片实验，用来筛选关键的细胞因子。结果发现了FBP可以显著增加ESCs分泌IL-27（图1D,E）。IL-27ra是IL-27的唯一受体，研究者发现了IL-27ra缺失的雌性小鼠其流产率显著增加（图1F,G）。这些结果说明了在蜕膜细胞中FBP通过增加细胞因子IL-27的含量，进而激活下游IL-27信号通路，促进正常蜕膜化，确保成功妊娠。

图1

FBP是如何调控IL-27分泌的呢？

研究者首先验证了FBP可以通过促进IL-27经典的转录调控因子c-FOS及上游ERK1/2的磷酸化实现其作用（图2A）。之后研究者通过20K人类蛋白组芯片发现了FBP调控ERK/c-FOS/IL-27这条信号通路更加深入的机制。结果发现了相比葡糖-6-磷酸（G6P），芯片上有69个与FBP特异性结合蛋白（图2B）。这69个蛋白包含FOS、IL-27及其MAPK1蛋白，可以形成紧密的蛋白互作网络，其中PKM2是和FOS及MAPK互作最核心的蛋白（图2C）。芯片结果说明了PKM2是FBP调控ERK/c-FOS/IL-27信号的关键蛋白，FBP通过PKM2/ERK/c-FOS通路调控IL-27分泌，并且FBP可能是通过直接结合这些蛋白发挥作用的。另外芯片筛选到的FBP特异性结合蛋白为后续深入研究其分子机制奠定了基础。

图2

最后研究者开展了更深入的机制研究，发现了FBP-IL-27信号可以增加巨噬细胞中COX-2的高表达，促进COX-2⁺M2样巨噬细胞极化（图3A），从而在体外和体内利于子宫内膜蜕膜化、滋养细胞侵袭和母胎免疫耐受。过继转输COX-2⁺巨噬细胞可预防IL-27受体（Il27ra）缺失妊娠小鼠的胎儿丢失。正常巨噬细胞注射会显著降低IL-27ra缺失雌性小鼠的流产率，但是COX-2缺失的巨噬细胞丧失其拯救效果（图3B），说明FBP/IL-27信号通过调控COX-2+巨噬细胞的分化发挥作用。 并且在复发性流产病人中，FBP/IL-27和COX-2⁺巨噬细胞含量都显著减少（图3C）。FBP处理流产小鼠模型，可以显著降低其流产率（图3D），说明了FBP或许可以作为治疗流产新的待开发药物。

图3

事实上，1,6-二磷酸果糖（FDP）是生物体内糖酵解途径的一个重要代谢中间产物，作为一种能量赋活剂，在临床上，FDP作为调节糖代谢中若干酶的活性和恢复、改善细胞代谢的分子水平药物，用于休克、急性心肌梗塞、心肌直视手术、外周血管疾患和重危病人接受胃肠外营养疗法等疾病的治疗和辅助治疗。近年也用于高钾血症引致的心肌损伤、急性成人呼吸窘迫综合征、扩张型心肌病、肠道外营养、心脏外科体外循环等作为辅助治疗，均有较好疗效。故这一发现为预防妊娠丢失的潜在治疗策略提供了科学依据，且已获得国家发明专利授权（专利号：CN108387722B）。

原始出处：

Zhou WJ, Yang HL, Mei J, et al.Fructose-1,6-bisphosphate prevents pregnancy loss by inducing decidual COX-2 + macrophage differentiation. [J]. Sci Adv. 2022;8(8):eabj2488.