类风湿性关节炎（RA）是一种破坏关节骨和软骨的慢性自身免疫性疾病。其病理特征为滑膜增生，逐渐促进血管pan形成以损伤软骨。滑膜主要由免疫细胞和成纤维细胞样滑膜细胞（FLS）组成；FLS占滑膜细胞的90%。滑膜稳态取决于FLS增殖和细胞死亡之间的平衡。

     虽然已经探索了不同的细胞死亡模式，但最近的研究通常集中在RA中的FLS凋亡。最近的一项研究表明，氧化应激诱导的磷脂酶A（PLA）是形成氧化溶血磷脂所必需的，可以促进K/BxN血清诱导的关节炎。一系列研究还表明，氧化脂质引起炎症，导致类风湿性关节炎中动脉粥样硬化的风险增加。然而，没有研究将ferroptosis与RA的进展联系起来。

     最近的研究报道，抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶4(Gpx4)是由依赖XC的细胞内谷胱甘肽(GSH)系统诱导产生的，可以将磷脂过氧化物转化为无毒的脂醇，从而抑制铁流失。此外，铁蛋白(Ferritin，Fer)储存铁，可被蛋白酶体或NCOA4介导的溶酶体途径降解以释放铁。过量的铁通过Fenton反应导致酰基辅酶A合成酶长链4(ACSL4)介导的ROS依赖的脂质氧化促进铁浓度下降，同时产生大量的GSH消耗和Gpx4失活。

    因此，铁蛋白降解和Gpx4失活都可以促进DNA甲基化，DNA甲基化是最常见的表观遗传修饰，是由DNA甲基转移酶家族(DNMT)诱导的。众所周知，甘氨酸和一碳代谢可以调节DNA甲基化。此外，最近的一些研究表明，在RA FLS中，DNA的整体甲基化改变了基因的表达，并促进了RA的进展，这与甲基供体S-腺苷蛋氨酸(SAM)的相对减少有关。因此，研究类风湿性关节炎铁浓度下降过程中DNA甲基化以及甘氨酸在这一过程中的作用具有重要意义。在本研究中，我们证实了RA中铁浓度下降的存在，研究了甘氨酸在铁浓度下降中的作用及其对Gpx4甲基化的确切机制。

    滑膜过度增生是类风湿性关节炎(RA)疾病发展过程中侵袭性血管膜形成和软骨损伤的关键事件。同时，铁浓度下降可能在维持滑膜增殖与死亡的平衡中起关键作用。在本研究中，我们首先评估了类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞(FLS)的铁浓度下降，然后探讨了甘氨酸在铁性下垂中的作用。

    对RA滑膜和FLS中的铁浓度下降进行评估。采用胶原诱导性关节炎(CIA)小鼠模型，通过临床评分、组织病理学评分和细胞因子水平评价甘氨酸对RA的治疗作用。通过线粒体形态学观察和膜电位测定，评价甘氨酸对RA FLS铁浓度下降的影响。检测谷胱甘肽过氧化物酶4(Gpx4)甲基化水平，探讨甘氨酸影响Gpx4甲基化的机制。

    与健康对照组(HC)相比，RA滑膜和FLS中铁下垂减少，酰基辅酶A合成酶长链4(ACSL4)减少，铁蛋白重链1(FTH1)、Gpx4和胱氨酸/谷氨酸逆向转运体溶质载体家族7成员11(SLC7A11)增加。虽然RA FLS组的脂质氧化和抗氧化水平均高于HC组，但抗氧化水平的提高略高于HC组。RNA-Seq和验证结果表明，甘氨酸通过增加S-腺苷蛋氨酸(SAM)浓度调节铁浓度下降途径，通过促进SAM介导的Gpx4启动子甲基化和降低FTH1表达而下调Gpx4和FTH1的表达。

   综上所述，我们证实了类风湿性关节炎患者铁浓度下降的减少，并探索了甘氨酸通过SAM介导的Gpx4启动子甲基化和铁蛋白减少的过程。

文献来源： Ling H,  Li M,  Yang C, Glycine increased ferroptosis via SAM-mediated GPX4 promoter methylation in rheumatoid arthritis.Rheumatology (Oxford) 2022 Feb 08;