[摘要] 作为我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，“九期一”的成功上市，填补了17年来抗阿尔茨海默病领域无新药上市的空白。为何阿尔茨海默病治疗长时间难有突破？如何理解“有条件批准上市”？

文/时代财经 潘秋月

日前，国家药监局发布公告称，有条件批准国家1类新药“九期一”(GV-971)上市。用于轻、中度阿尔茨海默病(AD)，以改善患者认知功能。

据了解，甘露特纳胶囊(商品名“九期一”，代号GV-971)由中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所、上海绿谷制药有限公司联合研发，是我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，并将于11月7日投产第一批，预计12月底投放至全国各渠道。

“九期一”从创制到上市，用了20余年。作为我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，“九期一”的成功上市，填补了17年来抗阿尔茨海默病领域无新药上市的空白，为患者提供新的治疗方案。

针对阿尔兹海默病的“中国方案”

阿尔兹海默病被称为“脑海中的橡皮擦”，主要表现为认知功能和行为障碍及精神异常等症状。据估计，全球有接近5000万阿尔兹海默病患者，仅中国就占了其中的20%，并且随着人口的老龄化，这一数字在持续上升。一直以来，医学界在阿尔茨海默病的治疗研究上都难有突破，最主要的原因是还不明确其病因和病机。

针对阿尔茨海默病发病机制，目前最广泛的两个假说是：Aβ假说与Tau假说，即：神经元外大量淀粉样蛋白（Aβ）聚集形成的老年斑，和神经元内异常过度磷酸化tau蛋白聚集形成的神经原纤维缠结。

当前各大药企针对AD药物的研究大都集中于这两种假说，但这类研疗方法均在临床实验中纷纷失败。因此，阿尔茨海默病也被认为是新药研发的“坟场”。

而“九期一”的主要发明人耿美玉研究员揭示了一个新的发病机制：靶向脑-肠轴。据耿美玉及其团队在学术期刊Cell Research发表的论文显示，阿尔茨海默病发病过程中，肠道菌群紊乱可诱发脑内神经炎症，导致AD认知障碍。

根据这一机制，“九期一”以海洋褐藻提取物为原料制备获得的低分子酸性寡糖化合物，通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。

脑神经和肠道菌群之间存在的这种联系目前也被广泛应用，中国海洋大学管华诗院士团队成员对时代财经表示：“我们团队近年就天然糖对肠道微生物的影响也做了很多研究，肠道菌群不光能影响神经细胞活性，对人体的免疫调节各个方面都有重要意义。”

此次“九期一”另辟蹊径，以糖类为靶点，并且进行了成功尝试，顺利完成临床三期试验。

批准上市“有条件”

值得注意的是，据国家药品监督管理局网站显示，“九期一”的上市为“有条件批准”。

所谓的有条件批准是一种"先批准后验证"的药物监管制度，针对临床加急药品，监管机构会基于II期关键临床研究中的替代指标暂时批准药品上市，但需要企业在药品上市后继续完成确证性临床研究证实药品获益后，申请获得完全批准。

主要发明人耿美玉介绍称，常规来讲，一个药物所有资料全部正式报告完成之后才可以提交并发新药证书，但是国家药监局考虑到阿尔茨海默病患者的实际需求，特别是基于已经完成的大鼠致癌试验结果，所以允许九期一先上市，同时要求研发团队在3个月内补交资料。

“新药研究是一个长期过程，需要在更多患者当中得到验证，现在基础研究也还是冰山一角。接下来会按照国家药监局的要求，做新药上市之后再评价以及真实世界的研究。”耿美玉在接受采访时说。

“九期一”对阿尔兹海默病的治疗效果如何？去年7月，“九期一”完成了为期36周的、随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验，疗效指标主要包含以下主观评价体系，包括主要治疗指标：认知功能评价量表ADAS-cog12；次要疗效指标：临床医生面谈的印象变化量表CIBIC-plus，日常生活能力ADCS-ADL量表，精神行为问卷NPI。

三期临床研究结果显示，“九期一”能明显改善AD患者认知功能障碍，与安慰剂组（患者以为自己服用了“九期一”）相比，认知功能评价量表平均改善值为2.54，具有极其显著的统计学意义。次要疗效指标中，印象变化量表有明显改善趋势，其它两项无显著统计学差异。

总的来看，“九期一”治疗轻、中度阿尔茨海默症患者的有效性和安全性有一定的临床依据。但值得注意的是，以上临床试验的评价体系均为主观，且“有统计学意义但不一定有实际专业意义”，因此，此次国家药监局是“有条件批准上市”。

虽然说“九期一”是有条件批准上市，但目前针对AD病治疗的可选药物并不多。今年10月22日，Biogen和Eisai生物技术公司就宣布将于明年年初向FDA提交，针对早期AD病治疗的药物aducanumab的上市申请，该药物在今年3月的三期试验中失败，后通过大数据集的新分析，结果又出现了翻转。

如果aducanumab顺利上市，它将与“九期一”一道为阿尔茨海默病治疗提供方案。