近日，上海交通大学医学院附属仁济医院消化科许杰团队的一项研究，揭示了肿瘤免疫治疗靶标程序性死亡配体-1（PD-L1）的调控机制，有望更彻底地瓦解肿瘤细胞的防御。相关成果论文不久前发表于《自然·化学生物学》杂志上。

　　许杰做了个比喻，PD-L1蛋白可保护肿瘤细胞逃避免疫细胞的杀伤，就像城堡的卫兵。既往方法是用抗体从细胞外部消除PD-L1，但PD-L1还会补充上来再次形成抵抗。新方法利用一种名为亨廷顿相互作用蛋白1相关蛋白（HIP1R）的功能，从细胞内部降解PD-L1，就像从城堡内部攻击卫兵的“特洛伊木马”。

　　据介绍，肿瘤免疫检查点阻断剂如抗程序性死亡-1（PD-1）受体及其程序性死亡配体（PD-L1）的抗体药物，主要是通过克服患者体内的免疫抑制，重新激活患者自身的免疫细胞来杀伤肿瘤。

　　目前，PD-1抗体药物已在美国和中国获批上市。然而，PD-1抑制剂在未经选择的实体瘤患者中，有效率只有10%～30%，且起初有效的药物也可能产生耐药。近期研究发现，肿瘤细胞的PD-L1还存在于细胞内的循环内体、高尔基体和微囊泡上。癌细胞内的PD-L1具备促癌功能，会对细胞表面失活的PD-L1进行补充和更新，这可能是抗体药物失效的原因之一。

　　许杰课题组通过肿瘤基因组学筛选发现了PD-L1与HIP1R的显著关联，并证明了HIP1R促进PD-L1从溶酶体途径的降解，也就是把PD-L1蛋白质运送到细胞内的“回收站”进行彻底清除。失去了PD-L1的保护后，肿瘤细胞就会被体内T细胞杀伤。研究者根据HIP1R调控PD-L1的方式设计了一种多肽，能够靶向PD-L1至溶酶体降解，并促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。

　　专家表示，该研究为肿瘤免疫治疗提供了新的思路和方法。论文通讯作者是许杰，第一作者是上海交通大学医学院博士研究生王焕彬。