文章来源：医药魔方Pro

5月18日，CDE网站公示，拟将浙江医药和浙江新码联合开发的抗体偶联药物ARX788纳入突破性治疗药物。今年1月，FDA就曾授予ARX788治疗HER2+转移性乳腺癌快速通道资格；Sutro开发的代表性双靶点（EGFR/MUC1）特异性抗体偶联药物M1231也公示了临床信息。ARX788和M1231都是采用非天然氨基酸（non-natural amino acid, nnAA）的抗体偶联技术，这些进展表明，nnAA偶联技术也在持续突破。

非天然氨基酸的抗体偶联技术，与其他定点偶联技术一样，本质上也是在解决随机偶联技术所造成的产品批间不均一、稳定性差、潜在毒性等各种问题。非天然氨基酸的抗体偶联技术最复杂、最主要的工作是在抗体的制备阶段，即如何在抗体中插入非天然的氨基酸。非天然，顾名思义，便是在动植物体内不存在的氨基酸；因此，如何编码、转运、插入携带各种官能团（偶联位点）的非天然氨基酸就成了首要解决的问题。

tRNA组合物：nnAA偶联技术基石

在蛋白质合成过程中，DNA、mRNA、tRNA、氨基酸和氨酰tRNA 合成酶等功能体及相应的监视系统共同参与。在氨酰 tRNA 合成酶的作用下，每一个 tRNA 与对应的氨基酸结合形成氨酰 tRNA，再通过其反密码子与 mRNA 上的密码子互补，将相应的氨基酸连接到正在合成的多肽链上。

Schultz实验室最早开发出非天然氨基酸蛋白质定点修饰技术，通过在细胞或细菌内引入能够特异性识别非天然氨基酸的外源tRNA以及相对应的氨酰tRNA合成酶，催化特定氨基酸与tRNA结合，在进入核糖体后，识别mRNA上的琥珀终止密码子（UAG），实现定点插入[1]。

在插入非天然氨基酸的过程中，tRNA、氨基酸和氨酰 tRNA 合成酶是相互对应、正交组合的，即一种 tRNA 只能与一种氨基酸结合，氨酰 tRNA 合成酶只能结合一种氨酰 tRNA，否则就无法实现从 DNA 到mRNA 再到蛋白质的严密的信息传递，也就无法合成所需的蛋白质。这种非天然氨基酸正交翻译技术也称之为遗传密码子扩展技术，利用终止密码子在蛋白翻译过程中将非天然氨基酸插入到蛋白质的氨基酸序列中[2]。