撰稿｜方澍晨、于焕焕、朱雪琦

国内首款CAR-T细胞疗法产品获批，再度点燃行业热情。

6月23日，由复星凯特生产的CAR-T细胞治疗产品益基利仑赛注射液（又称阿基仑赛注射液，商品名：奕凯达）正式获批上市。该产品将用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤成人患者。

中国细胞疗法“零的突破”，令业内欢呼，今年或将成为中国细胞疗法的“商业化元年”。

不过，多位接受采访的专家认为，中国CAR-T细胞疗法商业化道路仍很艰难。

药企靶点扎堆、同质化竞争严重、高昂的成本、市场规模的不确定，以及细胞疗法自身的特殊性，都是未来商业化的隐忧。

可以肯定的是，获批之后，如何通过改善工艺水平降低成本，规模化生产，将是复星凯特商业化之路上的一大难题。

有专家预测，为了不让市场形成“一家独大”的垄断局面，药监部门或许会谨慎地再准入两三家企业，最多不会超过五到七家。

为何是复星抢了“头彩”？

自2017年以来，随着研发进度不断推进，全球细胞治疗都在加速商业化。

国内企业纷纷抢滩细胞治疗，CAR-T临床试验急速增长，科济药业、传奇生物等20多家企业布局CAR-T疗法。

这数十家企业中，复星并非最早涉足CAR-T细胞疗法的药企，阿基仑赛注射液也非首个提交临床申请的CAR-T产品。

早在2016年，药明康德和巨诺就合资成立了药明巨诺，共同开发针对复发或难治性 B 细胞淋巴瘤的CD19 CAR-T 细胞疗法。强强联手的药明巨诺选择了在已有产品的基础上进行自主开发。

2017年4月，复星和凯特五对五成立合资公司复星凯特时，南京传奇生物已经在CAR-T细胞疗法耕耘了3个年头，并2017年12月提交了中国首例 CAR-T疗法的临床申请。

彼时，凯特的CAR-T细胞疗法 Yescarta果子已经成熟了，只不过靴子尚未落地，将飞未飞。6个月后，Yescarta作为全球第二款CAR-T疗法获批上市，与第一款诺华的 Kymria获批时间相距不过两个月。

阿基仑赛注射液正是复星凯特从Kite Pharma通过技术转移方式引进的CD19 CAR-T 细胞注射液。

由于Yescarta已经是一种较成熟的产品。因此，其在中国仅需要做桥接临床试验，这也使得阿基仑赛注射液在临床试验这一环节进度较快。

一位业内投资人告诉八点健闻，“比起PD1，CAR-T的技术壁垒更高，风险大，很有可能在临床阶段折戟。”复星凯特选择了一条相对较“稳”的路。

“复星凯特的这款疗法，实际上是美国的产品在中国获批，”一位免疫学家告诉八点健闻，“但是它又有所不同，因为它是一个细胞治疗产品，要在上海来制备，这是跟传统药物不同的点”。

据第一财经报道，复星凯特近10000平方米的CAR-T产业化生产基地已在上海张江创新药产业基地建成并正式启用。

在业界欢呼中国进入细胞疗法“商业化元年”的同时，考虑到CAR-T细胞疗法的高度个人化，高临咨询（Third Bridge）的产业专家提醒，产品上市后还应长期观测可能存在的风险。

“跟其他抗癌药物相比，这个药临床效果非常好，是按治愈率评价。但它的药效和风险是并行的，因为有很多的不确定性。”

比如，这些CAR-T细胞会不会自己发生病变、癌化，还有一个长期的生理毒性、生殖毒性的影响。他介绍，美国CAR-T产品上市要求每个病人持续观察15年。诺华、凯特已经观察了至少2000多人，5年后这个数字可能是上万人，随访量很可怕，成本也很高。

审批历时1年4个月，药监为何如此审慎？

面对国内首个细胞治疗药物，药监部门显得十分谨慎。

今年1月，阿基仑赛注射液上市申请进入行政审批阶段。但数日后，申请公示信息就被撤下。直到6月19日，阿基仑赛注射液才再次进入行政审批阶段。

从递交产品上市申请到最终获批，即便已经被纳入优先审评审批程序，阿基仑赛注射液仍花了一年零四个月。

据国家药监局药审中心（CDE）官网发布的2020年药审报告，对于优先审评审批程序药品，其审评时限通常已被缩短到130个工作日。

阿基仑赛注射液审批时间相对较长，背后的主因，是细胞治疗产品的特殊性。

以前的药品是有具体形态的、普适的、可量产的，而CAR-T疗法是“私人订制”，它需要从患者体内分离出免疫细胞，经基因编辑、修饰或其他处理后，再输回人体。回输的免疫细胞就有了定向杀灭该患者体内肿瘤细胞的能力，而且只能用于该患者。

复星凯特创始人、原公司总裁王立群近日对媒体透露，审评员关心的问题集中在：企业要如何保证细胞治疗从“采集到回输的全过程质量”是可控的，且符合要求。

细胞操作对环境的要求极高，审慎的药审部门并非毫无准备。在复星凯特提交上市INA之前，药审部门就已在讨论CAR-T细胞规范生产和质量控制标准问题。

2018年6月，上海药审中心发表《关于起草<自体CAR-T免疫细胞产品生产指南（讨论稿）>的思考》一文，文中写道，以前的“相关法规和常规的药品管理方式又不完全适用于这类产品，研发企业正面临申报和厂房建设要求方面的困境”，该中心经多次讨论之后，起草了生产指南。

由于国内针对细胞治疗产品的上市审评审批，尚没有先例和成熟的审评指南可以参考。因此，在审评过程中，药审中心召集了业内多家企业参与讨论，多轮沟通后才敲定了规范性的风控做法。

一位业内人士对八点健闻分析，CAR-T细胞治疗产品是一个特殊的药物品种。今后，国内对这类产品的审批时限也不太可能缩短。

他分析道，“评审需要很多参数。而且细胞治疗产品是个体化的。所以从评审的角度来说，可能更应该慎重一些。”

审批审评过程相当于树立了一个尺度给大家来进行评审，他觉得这一过程是规范的。“从保护患者的利益和安全角度，以及评价细胞治疗产品有效性的角度来说，这个都是一个突破性的工作。”

成本高昂，首个CAR-T药物如何定价？

目前，复星凯特尚未公布其CAR-T产品定价，但不少业内人士估计，考虑到其高昂的成本，及其制备工艺高度依赖国外，其定价可能和美国持平。

一位免疫学专家对八点健闻分析，国产的CAR-T细胞制备过程中，用到的很多的培养基、培养材料都是进口的，成本自然也是受制于国外企业。而在国外市场，上市三年多，诺华和吉利德都没有大幅度的降低CAR-T细胞治疗的价格。

“目前并不清楚，复星医药和凯特公司签订的合同中，每年凯特公司提供多少试剂。如果只能做几百个CAR-T细胞，那么考虑到成本和效益，它的初期定价很可能跟国外持平。”

2017年最早获批上市的诺华公司CAR-T疗法（Kymriah）和吉利德公司CAR-T疗法（Yescarta）法的售价分别为47.3万美元和37.3万美元。但是这仅仅只是药品的价格，根据《JAMA Oncology》上一篇文章的估算，加上其他管理成本，治疗总费用分别达到了51.1万和40.3万美元。

决定国内市场定价的，还有未来复星凯特要直面的市场竞争压力。目前，国内共有十几家企业的CAR-T细胞疗法处于临床试验阶段。在业内专家看来，他们都处于临床第一梯队。

而复星凯特的直接竞争对手，药明巨诺旗下的瑞基仑赛注射液（暂定），已经于2020年6月在中国上市申请提交，是国内第2款申报上市的CAR-T疗法，只比复星凯特迟了4个月。业内普遍认为，其获批上市只是时间问题。

PD-1和CAR-T细胞疗法的CD19都被认为是超级靶点，也是国内创新生物制药企业竞争最为激烈的赛道。2018年6月以来，8种在中国上市的PD-1产品经历了几轮价格战后，直接将PD-1的价格从年费用30万元以上（进口的K药和O药）打到10万以内。进入医保目录后，国产PD-1抑制剂的价格在10万的基础上几乎又下降了一半。

业界也在担心，CAR-T细胞疗法获批上市之后，会不会和PD-1一样，陷入创新药的中国式内卷？

上述免疫学专家告诉八点健闻，同样的价格战，目前看来并不会发生在CAR-T细胞疗法上。首先，在细胞疗法的审批上，药监局一向谨慎，针对CD19这一个靶点，考虑到市场有序竞争，“有三家企业的产品获批是比较合适的。”

降价难度大的另一原因则是，CAR-T是个细胞治疗产品，它的生产制备环节非常复杂，储存条件也非常严格。因此，个体化的CAR-T细胞疗法很难实现PD-1的工业化大规模生产，短时间内便无法通过大规模的生产来降低成本。

一直以来，CAR-T疗法想要可持续发展，高昂的成本和定价一直是笼罩其上的阴云。可以肯定的是，获批之后，如何通过改善工艺水平降低成本，规模化生产，将是复星凯特商业化之路上的一大难题。

因此，即使已经抢在其他企业之前获批，并且很可能垄断高端市场，但是CAR-T产线投建、商业化推进不达预期、国家集采、医保谈判等政策影响，都是复星凯特可能会面临的市场风险。

CAR-T会否迎来井喷时代？

阿基仑赛注射液获批的消息披露后，复星医药股价应声上涨。

业界认为，接下来一段时间内，势必会有更多CAR-T细胞疗法获批上市，今年或将成为中国“CAR-T商业化元年”。

据弗若斯特沙利文分析，随着癌症患者群的攀升、具备使用资格医院的增多及利好政策和资本投资驱动，中国市场规模预计从2022年15亿元增至2030年289亿元，复合年增长率为45%。

但在专业人士看来，国内要迎来CAR-T的“井喷”还言之过早，商业化之路上仍有不少隐忧。

前述免疫学家对八点健闻表示，“从国际角度来说，2017年批准了诺华第一个疗法之后，实际上CAR-T细胞治疗也没有出现井喷式发展。复星之前，全世界只有五个CAR-T细胞疗法产品批准上市，还是在不同国家。”

技术壁垒高，也决定了CAR-T细胞疗法短期内不会出现井喷式发展。一位投资界人士表示，“各家都集中在两个比较成熟的靶点上，虽然有一些公司已经在有意识地布局差异化项目，但是失败风险高。”

目前，全球六款已上市的CAR-T细胞疗法中，5款靶向CD19，1款靶向BCMA。国内企业也主要聚焦在CD19和BCMA，仅极少量涉及其他新兴靶点。

CD19之外的其他靶点，有效缓解率不及CD19，研发费用相对更高，对于追求短平快的资本市场来说，难在短期内见收益的项目并非优先选择。在细胞疗法领域领先的其他国家，也未在其他靶点上取得明显突破。

“CAR-T细胞疗法，目前来说效果比较好的还只有CD19，但实际上针对的患者数量也比较少。”该免疫学家表示，市场容量有限，也导致定价非常高，费用不是所有人都支付得起。

在竞争激烈的细胞疗法赛道中，未抢得先机的企业，开始瞄准实体瘤治疗。一位投资界人士分析，如果能在实体瘤上有所突破，市场规模会扩大不少，会有更好的前景。

然而，要在实体瘤取得突破，可能比在血液系统，再找一个新的靶点更难。

同质化竞争和高昂的价格之外，苛刻的制备工艺要求，也是挡在CAR-T细胞疗法商业化之路上的拦路虎。

“CAR-T有一些特殊，它的工艺叫know-how，我只知道这样能把它做出来，但是不清楚为什么。只要成功率达到90％，工艺就算不错了。”高临咨询的产业专家表示，CAR-T的工艺水平是极其复杂的问题，也是一个很深层次的系统问题，目前国内企业人才短缺，上游产业也没有发展起来，还需要一个过程，才能实现真正的工业化。

上述免疫学专家也认为，我国的CAR-T细胞疗法，只能说在科研层面形成了产业链，在应用层面还没有形成完整的产业链，“现在国内企业很难有完整的团队，特别是生产环节。”

他预测，为了避免出现“一家独大”的垄断局面，药监部门会比较谨慎地再批准两三家，“即使我国的市场比美国大一些，也不应该超过5到7家这样一个范围。再多的话，市场就乱了。”