生物医药领域的M&A市场在2022年颇受关注，一方面据分析师的估计，大型药企手中可用于进行交易的“弹药”超过1.7万亿美元，另一方面，多项技术创新已经进入开花结果的阶段，细胞疗法、基因疗法、以及基于RNA和DNA的药物具有治愈疾病的潜力。著名安永会计师事务所（EY）的研究报告指出，虽然大型药企也在内部布局这些技术的开发能力，但是通过交易收获外部创新也是它们革新药物开发模式的重要手段。

在这种环境下，哪些生物技术公司在2022年是备受关注的收购目标？日前，Fierce Biotech发表的一篇文章列举了10家生物技术公司，其中专注于细胞疗法、基因疗法、基因编辑疗法等创新治疗模式的公司高达7家。今天我们来看一看这些公司有哪些创新技术。

Adaptimmune

Adaptimmune公司致力于开发T细胞受体（TCR）细胞疗法，治疗多种实体瘤。该公司靶向MAGE-A4抗原的T细胞疗法afamitresgene autoleucel（afami-cel, 曾名为ADP-A2M4），在治疗晚期滑膜肉瘤或黏液样/圆细胞脂肪肉瘤（MRCLS）的关键性2期临床试验中已经获得积极结果，支持今年向美国FDA递交生物制品许可申请（BLA）。它可能成为首款获批治疗实体瘤的TCR细胞疗法。

▲Adaptimmune的工程化TCR-T细胞疗法（图片来源：Adaptimmune公司官网）

该公司的新一代TCR细胞疗法在T细胞表面不但表达了靶向肿瘤抗原的TCR，而且添加了增强T细胞活性的CD8α受体。基于这一策略开发的新一代靶向MAGE-A4的TCR细胞疗法已经在1期临床试验中显示出更好的抗癌活性。

该公司还在去年与罗氏（Roche）旗下基因泰克公司达成可达30亿美元的研发协议，开发基于诱导多能干细胞（iPSC）衍生的同种异体TCR细胞疗法，治疗多种癌症。

Alnylam Pharmaceuticals

Alnylam Pharmaceuticals是RNAi疗法开发领域的明星公司之一。该公司的产品管线中已经有3款获得FDA批准的RNAi疗法。其在研皮下注射的RNAi疗法vutrisiran正在接受美国FDA的审评，有望今年上半年获得批准。

Alnylam公司在脂质纳米颗粒（LNP）和GalNAc偶联技术上的突破，解决了将RNAi疗法递送到肝脏的难题，为RNAi疗法的开发铺平了道路。

目前，该公司正在致力于开发靶向肝脏之外器官的递送技术，并且已经在针对中枢神经系统递送方面获得了突破。在去年的研发日上，该公司表示，RNAi疗法有望造福常见病患者。

图片来源：Alnylam官网

Alnylam已经与再生元达成为期多年的研发协议，开发治疗眼科和中枢神经系统疾病的RNAi疗法。该公司近日还与诺华达成协议，开发治疗肝衰竭的潜在疗法。

BioMarin Pharmaceutical

BioMarin Pharmaceutical公司拥有7款获批疗法，其中用于治疗5岁以上软骨发育不全（achondroplasia）儿童患者的Voxzogo（vosoritide）是首款获得美国FDA批准治疗这一疾病的疗法。

该公司的基因疗法valoctocogene roxaparvovec在治疗血友病A患者的3期临床试验中获得积极结果，接受一次基因疗法治疗的患者在接受治疗两年后，年出血率（ABR）较基线降低85%，优于凝血因子VIII预防治疗。基于试验数据，BioMarin计划在今年第二季度重新向FDA递交生物制品许可申请（BLA）。

血友病A基因疗法之外，该公司还有两款基因疗法处于1期临床试验阶段，用于治疗苯丙酮尿症和遗传性血管性水肿。它还在去年与Skyline Therapeutics达成研发协议，共同开发治疗遗传性心血管疾病的基因疗法。

CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeutics由诺奖得主Emmanuelle Charpentier博士联合创建。该公司与Vertex联合开发的基因编辑疗法CTX001已经在治疗输血依赖性β地中海贫血和严重镰刀型细胞贫血病患者的临床试验中显示出治愈性潜力。如果临床进展顺利，这一疗法有望在今年向美国递交上市申请，成为首款基于CRISPR基因编辑技术的获批疗法。

此外，该公司还在利用CRISPR/Cas9基因编辑开发治疗癌症的同种异体细胞疗法，研发管线中三款利用CRISPR基因编辑改造的同种异体CAR-T细胞疗法已经进入临床开发阶段。该公司与ViaCyte合作开发的同种异体胰岛β细胞替代疗法也已经进入临床开发阶段。这款疗法旨在产生避免患者免疫系统攻击的胰岛β细胞，达到治愈1型糖尿病患者的最终目的。

Ionis Pharmaceuticals

Ionis Pharmaceuticals已经开发出靶向RNA的反义寡核苷酸（ASO）药物发现平台，通过阻止与疾病相关的蛋白的生成，治疗或预防疾病的发生。该公司已经拥有3款获批疗法，其中治疗脊髓性肌萎缩的Spinraza是首款获得美国FDA批准的ASO疗法。

该公司已经与罗氏、辉瑞、拜耳、阿斯利康、诺华等大型药企达成合作，开发多款治疗心血管疾病和罕见疾病的ASO疗法。其配体偶联反义（LICA）技术通过将与特定受体结合的配体分子与ASO分子偶联在一起，让精准递送ASO药物到特定组织或细胞成为可能。

Karuna Therapeutics

Karuna Therapeutics处于一个关键阶段。该公司开发的在研疗法KarXT治疗精神分裂症患者的两项3期临床试验今年有望获得结果。KarXT由xanomeline和rospium chloride两种有效成分构成，旨在激活大脑中的毒蕈碱型乙酰胆碱受体的同时，减少对外周毒蕈碱型乙酰胆碱受体的作用。通过刺激毒蕈碱受体M1和M4受体，受体激动剂xanomeline可缓解精神分裂症患者的负面症状，如冷漠、社会驱动力减少。它还可以提高认知能力，并对改善其它精神症状，如幻觉和妄想很有帮助。

▲Xanomeline“联手”trospium chloride，促成了KarXT的诞生（图片来源：Karuna Therapeutics公司官网）

去年11月，再鼎医药与Karuna Therapeutics就在大中华区开发、生产及商业化KarXT达成独家许可协议。

治疗精神分裂症之外，KarXT还在临床试验中用于治疗阿尔茨海默病患者的精神病发作。

Mirati Therapeutics

Mirati Therapeutics公司的KRAS G12C抑制剂adagrasib的新药申请（NDA）已经被FDA接受，用于治疗携带KRAS G12C突变的经治非小细胞肺癌患者。非小细胞肺癌之外，它在治疗结直肠癌、胰腺癌和胃肠道癌症方面也表现出可喜的活性。

▲Adagrasib的设计特点（图片来源：Mirati公司官网）

该公司的另一款处于后期开发阶段的创新疗法是多激酶抑制剂sitravatinib。这款创新疗法目前在3期临床试验中接受检验，与抗PD-1抗体联用，治疗非小细胞肺癌患者。

Sarepta Therapeutics

Sarepta公司在治疗杜氏肌营养不良（DMD，Duchenne muscular dystrophy）方面具有深厚的经验。该公司已经有三款获得FDA批准的寡核苷酸疗法，通过促进外显子跳跃来治疗特定类型的DMD患者。

此外，该公司与罗氏合作开发的基因疗法SRP-9001已经启动全球性3期临床试验。这一疗法将表达抗微肌萎缩蛋白的转基因包装在AAV病毒载体中，通过转染患者的肌肉细胞，让肌肉生成具有部分抗肌萎缩蛋白功能的重组蛋白，可以对携带任何类型DMD基因变异的患者生效。

该公司的研发管线中还包括40多个研发项目，利用寡核苷酸、基因疗法和基因编辑，治疗包括DMD、Rett综合征等一系列遗传性疾病。

uniQure

uniQure和CSL Behring联合开发的基因疗法etranacogene dezaparvovec在治疗血友病B患者的3期临床试验中已经达到主要终点。在给药第18个月时，与凝血因子IX预防性治疗相比，接受etranacogene dezaparvovec治疗的患者年出血率（ABR）达到了非劣效性标准。

Etranacogene dezaparvovec旨在使用AAV5载体递送表达FIX Padua变体的转基因。这种FIX变体具有更高的FIX活性，意味着可以在更低的表达水平完成正常凝血功能。Etranacogene dezaparvovec已被美国FDA授予突破性疗法认定，CSL Behring计划于2022年上半年向FDA递交监管申请。

▲Etranacogene dezaparvovec简介（图片来源：uniQure公司官网）

此外，该公司治疗亨廷顿病（Huntington’s disease）的基因疗法AMT-130也已经在美国和欧洲启动临床试验，预计在今年第二季度获得初步安全性和疗效结果。

Vertex Pharmaceuticals

Vertex拥有多款治疗囊性纤维化的获批疗法。近年来，该公司不断布局基因编辑、细胞疗法、RNA疗法等新治疗模式。与CRISPR Therapeutics合作开发的基因编辑疗法CTX001有望今年在美国递交上市申请。

该公司通过收购Semma Therapeutics获得的胰岛细胞替代疗法去年获得突破性进展。这款由干细胞分化的胰岛细胞替代疗法，在1/2期临床试验中，将首例接受治疗的1型糖尿病患者（T1D）的每天胰岛素使用量减少91%。显示了它显著恢复T1D患者胰岛细胞功能的潜力。

该公司还与致力于开发mRNA疫苗和疗法的Moderna公司，以及致力于开发新一代基因编辑疗法的Arbor Biotechnologies展开合作。

虽然通过M&A获得创新技术是大型药企变革治疗模式的一种重要方式，但是近日安永的报告指出，M&A并不是获得创新技术的唯一手段。2021年的数据显示，大型药企在建立研发合作和获得产品授权方面投入的“弹药”大约是M&A的1.5倍。目前发展迅速的新治疗模式领域仍然是投资的重点。该公司预测在2022年医药公司仍然将更着重于建立研发合作和战略性合作伙伴关系，并且通过规模较小的收购（bolt-on deal）来布局创新技术。

参考资料：

[1] With $1.7T in the coffers, biopharma M&A expected to be 'a different animal' in 2022. Retrieved February 16, 2022, from https://www.fiercebiotech.com/biotech/biopharma-ma-2022-different-animal-drugmakers-coffers-lined-17t

[2] The top 10 M&A targets in biotech for 2022. Retrieved February 16, 2022, from https://www.fiercebiotech.com/special-report/top-10-m-a-targets-biotech-for-2022

[3] How ecosystem participation drives more value for life sciences deals. Retrieved February 16, 2022, from https://assets.ey.com/content/dam/ey-sites/ey-com/en_gl/topics/life-sciences/life-sciences-pdfs/ey-m-a-firepower-report-2022.pdf

▽关注【药明康德】微信公众号