文章来源：医药魔方Pro

作者：白露

被称为“癌症之王”的胰腺癌很难治疗有几个原因：1) 由于低突变负荷和缺乏有效的新抗原，其免疫原性较差；2) 肿瘤经常在症状出现之前生长和转移；3)并且随着生长，它们分泌抑制局部免疫应答的分子，尤其是髓源性抑制细胞（MDSC）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM），可抑制肿瘤微环境（TME）中的T细胞活化；4) 同时也将自己包裹在厚厚的纤维状髓源性细胞中，以物理形式保护肿瘤。

胰腺癌通常晚期确诊，只有10%的患者在诊断后存活超过5年，现有疗法，如吉西他滨（GEM），提供的生存益处非常有限。GEM与紫杉醇白蛋白或FOLFIRINOX（FOLinic acid, Fluoracil, IRINothecan, Oxaliplatin）联合也只是进一步适度改善了生存率，因而，有必要开发额外的创新疗法。

3月23日，来自阿尔伯特爱因斯坦医学院的研究人员在Science Translational Medicine发表了一项新研究，旨在利用儿童期普遍接受破伤风疫苗获得的免疫力来对抗难治性胰腺癌。他们利用一种惰性、无毒的李斯特菌，能够将良性破伤风蛋白（TT）递送到小鼠胰腺肿瘤细胞中，对循环记忆免疫细胞来说，即是将肿瘤细胞标记为外来物。治疗后小鼠原发肿瘤和转移肿瘤均显著缩小，寿命也明显延长。

具体来说，领导该研究的阿尔伯特爱因斯坦医学院免疫学家和微生物学家Claudia Gravekamp和她的同事们利用李斯特菌来避开胰腺癌的多种伎俩。根据先前的研究，该团队发现李斯特菌吸引MDSCs并感染它们。MDSCs大量存在于癌症患者和小鼠体内，而原发性肿瘤也通过细胞因子等吸引MDSCs。因此，MDSCs可以将李斯特菌作为“特洛伊木马病毒”递送到TME中。一旦到达肿瘤部位，李斯特菌通过其特有的细胞间机制从MDSCs扩散到肿瘤细胞中。

虽然李斯特菌被免疫系统迅速从正常组织中清除，但在TME中，该菌因强烈的免疫抑制得到保护。肿瘤对李斯特菌感染的MDSCs选择性吸引和免疫抑制环境的结合使该菌能够选择性进入TME，繁殖和存活（下图）。这使得李斯特菌成为选择性地将抗癌药物递送到TME中非常合适的平台。

来源：Science Translational Medicine

这种方法明显不同于以前的临床试验，即将李斯特菌用作疫苗来感染抗原提呈细胞，以刺激T细胞对抗自然表达的弱肿瘤相关抗原。在这项研究中，李斯特菌被用于递送抗原（TT）到肿瘤细胞中，从而将先前存在的TT记忆T细胞（来源于儿童时期接种的破伤风疫苗）重新激活，杀死感染的肿瘤细胞。“从本质上说，这种新疗法使免疫‘冷’肿瘤变得足够热，能够让免疫系统攻击并摧毁它们。” Gravekamp解释道。

在体内实验中，研究人员首先用标准破伤风疫苗接种了被设计为成年后患胰腺癌的年轻小鼠。然后，在小鼠患有晚期癌症时，将携带TT的李斯特菌注射到小鼠腹部，一部分小鼠还接受了一定剂量的化疗药物（GEM），以测试这两种疗法的组合。MDSCs很快被这些细菌聚集，最终被细菌感染并将其转移到肿瘤中。

不久之后，小鼠体内的T细胞开始攻击肿瘤。即使在没有化疗药物的情况下，这种情况也会发生，但接受联合治疗的小鼠受益最大。与未经治疗的对照组相比，这些小鼠的胰腺肿瘤平均缩小了80%，转移灶平均缩小了87%（下图D,E），寿命也延长了约40%，相当于几个月（下图B）。进一步分析显示主要为CD4 T细胞介导肿瘤负荷减轻。

来源：Science Translational Medicine

最后，研究人员还评估了李斯特菌的安全性。用李斯特菌TT+GEM治疗小鼠2天后通过病理检查分析潜在毒性。尽管在脾脏、肝脏和肺中观察到白细胞轻度增加，但未观察到李斯特菌TT+GEM的病理效应。此外，肝功能分析显示小鼠血浆中的转氨酶浓度略有增加，丙氨酸转氨酶含量无明显变化。这些证明在小鼠模型中腹腔注射李斯特菌是安全的。

总的来说，这项研究表明李斯特菌提供的记忆抗原（recall antigens）可以替代新抗原介导的癌症免疫治疗，为胰腺癌和其他目前难以治疗的癌症提供了一种新的潜在免疫疗法。

接下来，研究人员计划在人类身上测试这项新技术。Gravekamp表示，该疗法的一项专利已经授权给总部位于纽约的生物技术公司Loki Therapeutics，并且他们目前正在组织一项临床试验，在用于胰腺癌患者之前，先评估将细菌注射进健康人群腹部的安全性。与此同时，Gravekamp还将李斯特菌TT应用于卵巢癌小鼠模型，取得了极有希望的结果，并将在下一步开发用于治疗肠癌和脑癌。

参考资料：

1# Tetanus Immunity Protects Mice Against Pancreatic Cancer （来源：TheScientist）

2# Benson Chellakkan Selvanesan et al. Listeria delivers tetanus toxoid protein to pancreatic tumors and induces cancer cell death in mice. Sci.Transl.Med. 2022