小核酸药物是指能利用siRNA 、miRNA及反义核酸（ASO）等核酸小分子特异性地沉默疾病基因的表达，以治愈特定疾病的药物。小核酸药物主要分为siRNA 、miRNA 、ASO、小激活RNA（saRNA）、核酸适配体（aptamer）、转运RNA（tRNA）碎片、抗体核酸偶联药物（ARC）等。其中siRNA 是指双链RNA或发卡结构RNA 经核酸内切酶剪切后形成，在解旋酶作用下生成正义链和反义链，并形成RNA 诱导沉默复合体RISC，RISC将靶基因的mRNA 切割降解， 从而抑制靶基因的表达；siRNA药物主要通过RNAi 机制对靶基因进行调控。miRNA 是指前体miRNA 被转运到细胞质中， 核酸内切酶将其剪切成约为20-24 bp 的miRNA 双链。随后被载入RISC 中，一条单链miRNA 被降解，另一条成熟的单链miRNA 分子与靶mRNA 序列互补配对，调节基因的表达。ASO是指其mRNA 或其它RNA 互补的DNA 或RNA 分子，可以与mRNA 或者Pre-mRNA特异性的互补结合，抑制该mRNA 的翻译或引起mRNA 的降解，调节蛋白的表达及细胞的生长、分化等，从而起到治疗疾病的作用。Aptamer 是人工合成的短单链DNA或者RNA序列，其通过自身的三维构型与其标靶，如蛋白质、细胞、病毒等实现特异性结合。

小核酸药物的优势是特异性靶向多个基因从而治疗疾病，可干涉细胞的增殖、血管生成、转移、化疗抗性等，这些优势使得小核酸药物被开发用于包括肿瘤、多种罕见病如肌萎缩性脊髓侧索硬化、杜氏肌营养不良、脊髓性肌萎缩、病毒性疾病、肾脏疾病、心血管疾病等。相比抗体药，核酸药物研发阶段不需要进行复杂蛋白修饰和CMC开发（工艺和质量控制），生产阶段制备工艺相对简单，不需要大规模哺乳动物细胞发酵和蛋白纯化，具有候选靶点丰富、研发周期短、药效持久、临床开发成功率高等优势。小核酸药物从转录后水平进行治疗，能针对难以成药的特殊蛋白靶点实现突破，有望攻克尚无药物治疗的疾病包括遗传疾病和其他难治疾病；具备针对“不可靶向”、“不可成药”疾病开发出治疗药物的巨大潜力，有望形成继小分子药物、抗体药物之后的现代新药第三次浪潮。

由于小核酸药物是基于RNA 结构进行设计的，人体内有很多水解RNA的酶，因此在人的循环系统中，小核酸药物非常容易被水解掉，稳定性不足；另外一方面，小核酸药物虽然能够精确的通过碱基互补配对识别靶序列，但是由于小核酸药物是带有负电荷的核酸大分子，很难通过细胞膜进入细胞内部发生作用，并且也不具有对特定组织或者细胞的靶向能力，因此小核酸药物的给药方式和载体，对于小核酸药物的成败具有决定性影响；同时，小核酸药物的毒副作用也不容小觑，比如正义链与同源基因进行配对使得同源基因表达沉默，引发正义链介导的脱靶效应，或者小核酸药物引发体内免疫反应等。现今可以针对小核酸药物的缺陷，研发出很多改良技术。

一、最新研究进展

1、据不完全统计，全球目前在研的小核酸药物近500种，其中获批上市14种药物，2021年销量超过25亿美元。

2、根据灼识咨询数据，预计到2025 年全球小核酸药物销售额将突破100 亿美元，其中RNAi 疗法凭借其较为显著的效果有望能够实现快速增长，到2025 年预计将达到55 亿美元，复合增速达到73%。

3、在研究企业上，按药物数量依次是Ionis Pharmaceuticals（92）、Alnylam Pharmaceuticals（34）、Arrowhead Pharmaceuticals（25）、Sarepta Therapeutics（19）、Sirnaomics（17）、ProQR Therapeutics（16）、Roche（12）、Dicerna Pharmaceuticals（11）、AstraZeneca（11）、Biogen（10）；此外，国内企业瑞博生物、先导生物、齐鲁、天龙医药、海昶生物、吉玛基因、腾盛博药、彭济凯丰均在该领域进行布局。

4、在适应症上，以肿瘤的研究数量最多，还包括眼科疾病、代谢疾病、高脂血症、乙型肝炎、假肥大性肌营养不良、非酒精性脂肪性肝病、心脏病、肌萎缩侧索硬化症、囊性纤维化等。

5、将目前处于II/III期临床以上阶段的药物统计如下：

二、重点药物介绍

1、Biogen&Ionis：诺西那生

诺西那生（nusinersen）是由Biogen和 Ionis 制药联合开发的一种ASO，目前已在全世界包括中国的40多个国家地区获批上市，用于治疗儿童和成人的脊髓性肌萎缩症（SMA）。诺西那生通过改变SMN2基因的剪接，增加全功能性SMN蛋白的生产，通过鞘内注射给药，可以直接将药物输送到脊髓周围的脑脊液中，从而改善运动功能、提高生存率，改变SMA的疾病进程。在临床试验项目中，诺西那生钠显示出了良好的获益风险比，最常见的不良反应是呼吸道感染和便秘。ASO给药后出现凝血异常和血小板减少，包括急性重度血小板减少。患者可能增加出血并发症的风险。SMA是一种罕见的遗传性神经肌肉疾病，以脊髓和下脑干中运动神经元的丢失为特征，从而导致严重的、进行性肌肉萎缩和无力；如果不进行治疗，大多数患有较严重疾病类型（SMA I型）的婴儿在没有呼吸干预的情况下，无法活到两岁。

2、Alnylam&Sanofi：Patisiran

Patisiran（Onpattro ）是全球第一款RNAi药物，由Alnylam和Sanofi联合开发，用于治疗遗传性甲状腺素介导的淀粉样变性的多发性神经病（hATTR）。Onpattro将siRNA包裹在脂质纳米颗粒中，在输注治疗中将药物直接递送至肝脏，通过与编码异常甲状腺素蛋白(TTR)的mRNA相结合，阻止TTR的产生。根据2021年发表于Neurology上的文章，使用Olink Explore蛋白组平台，对使用patisiran的受试者进行检测，通过对上千种生物标志物的系统分析，最终发现一个新型的蛋白标志物Nlf可用于监控hATTR疾病进展和药物治疗响应；同时，Olink PEA技术发现的心脏健康相关的生物标志物NT-ProBNP与APOLLO临床试验中阳性标志物一致。hATTR是由基因突变引起的，这种突变会影响体内TTR的功能。TTR蛋白主要在肝脏中产生，是维生素A的载体。当TTR发生突变时，人体内会积累异常的淀粉样TTR(ATTR)，对人体器官和组织(如周围神经和心脏等)造成损伤，引发难以治疗的外周感觉神经病变、自主神经病变或心肌病。

3、Sarepta Therapeutics：依特立生

依特立生（eteplirsen 、Exondys51）是由Sarepta Therapeutics 开发的ASO药物，是FDA目前唯一批准的治疗杜氏肌营养不良（DMD）药物。Exondys 51靶向抗肌萎缩蛋白mRNA前体的剪接过程，旨在引入外显子51跳跃（exon 51 skipping），生成截短但仍具有功能的抗肌萎缩蛋白。Exondys 51的获批是基于其在临床试验中达到了多项生物学终点，包括正确完成外显子跳跃的RNA生成水平，抗肌萎缩蛋白的表达，及肌肉强度的增加。据统计，约有13%的DMD患者携带的基因突变适合外显子51跳跃疗法。

4、Nippon Shinyaku：维托拉生

维托拉生（viltolarsen）是日本新药株式会社开发的一种ASO药物，于2020 年 3 月在日本获批上市，用于治疗DMD。维托拉生通过跳过外显子 53，使部分患者 DMD 基因的移框缺失变为同框缺失，以减轻症状（尽量接近 BMD的外在表现）。2021年8月，CDE 宣布将维托拉生纳入优先审评审批，用于肌营养蛋白的基因缺失经验明可通过 53 号外显子跳跃治疗的杜氏肌营养不良。目前，公司针对 4-8 岁、具有独立行走能力的DMD男童，正在开展一项为期 48 周的随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心临床试验，旨在探究维托拉生在研究群体中的疗效、安全性和耐受性。

5、Arrowhead：ARO-APOC3

ARO-APOC3是由Arrowhead一款靶向APOC3 mRNA的RNAi疗法，通过沉默APOC3的表达，来降低有害脂蛋白指标（即TG和VLDL水平），提升“好”胆固醇HDL的水平。ARO-APOC3正在被开发用于治疗高甘油三酯血症（HTG）、严重高甘油三酯血症 (sHTG) 和家族性乳糜微粒血症综合征 (FCS) 。在2021年11月公布的数据显示，4例FCS患者在接受ARO-APOC3治疗后，APOC3平均降低98%，甘油三酯（TG）平均减少91%，并且耐受性总体良好。此外，25例高甘油三酯血症的非FCS患者在ARO-APOC3治疗后，疗效和安全性结果与4例FCS患者类似。

6、Sylentis：Tivanisiran

Tivanisiran是Sylentis公司开发的一种瞬时电位通道香草醛亚型-1 (TRPV1)的siRNA基因疗法，角膜受三叉神经的传入纤维支配，其中TRPVI1蛋白在这一过程中充当疼痛传感器，其受体与应激产生的炎症和纤维增生有关。目前处于III期试验，是开发得最快的针对神经性疼痛干眼症的siRNA疗法。