2023年7月28日是世界卫生组织（WHO）确定的第十三个“世界肝炎日”，今年中国的宣传主题是“坚持早预防，加强检测发现，规范抗病毒治疗”。据WHO发布的统计数据显示，每天有3000人死于肝炎。这相当于大约每30秒就有1人死于肝炎。

导致肝炎最常见的原因之一是病毒感染。病毒性肝炎有5种类型，包括甲型、乙型、丙型、丁型、戊型肝炎。其中，乙型和丙型肝炎（分别简称乙肝、丙肝）每年可造成110万人死亡和300万例新发感染，可使数亿人罹患慢性病，且是肝硬化、肝癌等的最常见致死原因。拥有健康肝脏，对于避免肝炎损害，延长寿命，保护心脏、大脑和肾脏等器官非常重要。本文我们围绕常见病毒性肝炎（乙肝和丙肝）的流行情况及药物治疗策略进行详细阐述。

近9000万人感染乙肝！2类疗法是基础，多种创新方法持续“发力”

乙肝是临床常见传染性疾病，由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起。慢性HBV感染（乙肝表面抗原[HBsAg]和/或HBV DNA阳性6个月以上）在全球广泛流行。据WHO统计，2019年全球一般人群HBsAg阳性率为3.8%，约有150万新发HBV感染者，2.96亿慢性感染者，82万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化或肝细胞癌等相关疾病。

《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》指出，中国一般人群HBsAg流行率为6.1%，慢性HBV感染者为8600万例，其中慢性乙型病毒性肝炎（CHB，是由HBV持续感染6个月以上引起的慢性肝脏炎症性疾病）患者约2000万~3000万例。2022年《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》指出，应对一般人群，特别是HBV高危人群进行HBsAg筛查。这些高危人群包括：男男性行为者、静脉药瘾者、HBV感染者的性伴侣和家庭接触者、孕妇、人类免疫缺陷病毒感染者等。

乙肝的治疗目标是：实现临床治愈，又称功能性治愈，指停止治疗后HBsAg持续阴性，伴或不伴乙肝表面抗体（抗-HBs）出现，HBV DNA低于检测下限，肝脏生物化学指标正常，肝细胞核内可能仍存在共价闭合环状DNA（cccDNA）。目前乙肝还不能根治，要想实现疾病完全治愈（又称病毒学治愈，即在功能性治愈基础上，肝细胞核内的cccDNA被清除），我们还需不断努力。CHB常用的抗病毒药物主要有核苷（酸）类似物（NAs）及干扰素两类。还有多种创新疗法处于临床开发中。

一、 乙肝主要抗病毒疗法

1. NAs

NAs主要通过阻断逆转录过程HBV DNA复制。与干扰素相比，NAs类药物总体抑制病毒能力强，安全性及耐受性好。该类药物可以根据抗病毒效能和耐受屏障进一步区分，目前中国及国际权威指南均推荐的一线抗病毒药物包括：恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）、富马酸丙酚替诺福韦（TAF）、艾米替诺福韦（TMF）；非一线药物包括：拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）和替比夫定（LdT）等。

• ETV：ETV可以强效抑制病毒复制，改善肝功能且有较高的安全性。在初治CHB患者中，ETV具有高耐药屏障，5年累积耐药发生率为1.2%。

• TDF：TDF可以强效抑制病毒复制，长期治疗有效抑制肝纤维化进展并可使患者出现肝纤维化/肝硬化逆转。TDF耐药率极低，在临床研究中8年累积耐药发生率为0。

• TAF：TAF同样具有强效抑制病毒的能力，且可显著改善肝功能以及具有较好的骨和肾脏安全性。临床中尚未发现TAF相关耐药产生。

• TMF：TMF是第二代替诺福韦前体药。与第一代TDF相比，TMF血浆半衰期更长，细胞内药物递送效率更高。在中国49家研究中心开展的一项随机、双盲、非劣效性研究结果显示，TMF抗HBV非劣效于TDF，患者谷丙转氨酶（ALT）恢复正常比例较高，且具有更好的骨和肾脏安全性。目前临床尚未发现TMF相关耐药产生。

2. 干扰素治疗

干扰素治疗主要包括普通干扰素（IFN-α-2b）和聚乙二醇干扰素（Peg-IFN-α-2a）。这两类干扰素均是较为强效的免疫调节剂。既往有研究结果显示，与未治疗CHB患者相比，干扰素治疗可显著降低CHB患者肝细胞癌的发生率。不过临床医师在应用干扰素前须掌握药物的绝对和（或）相对禁忌证，并在干扰素治疗过程中密切监测药物相关不良事件的发生。

二、 乙肝创新疗法

当下，乙肝治疗的前沿探索方向包括：病毒进入抑制剂、RNA干扰剂、HBsAg装配剂、衣壳蛋白组装调节剂（CAM）以及免疫调节疗法等。此外，还有包括乙肝X基因靶向疗法、cccDNA去稳定化疗法、CRISPR-Cas9基因编辑疗法（编辑cccDNA）等创新疗法正处于临床前研究阶段。期待这些疗法研究能给我们带来欣喜的结果。

约1000万人感染丙肝！新型高效直接抗病毒药物提高治愈率

丙肝在全球广泛流行。据WHO估计，2019年全球有慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染者5800万人，新发感染者约150万人，29万人死于HCV感染引起的肝硬化或肝细胞癌。《丙型肝炎防治指南（2022年版）》指出，2020年，中国估计有HCV感染者948.7万人。在中国，丙肝是第5大传染病。随着新型高效直接抗病毒药物（DAA）等的应用，丙肝的治疗局面在不断扭转，成为少有的能够被治愈的慢性疾病之一。

抗病毒治疗的目标是清除HCV，使患者获得治愈，清除或减轻HCV相关肝损害和肝外表现，逆转肝纤维化，阻止或延缓进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌。HCV RNA阳性患者，均应接受抗病毒治疗。如治疗结束后12周，采用敏感检测方法（检测下限≤15 IU/mL）检测不到血清或血浆中HCV RNA，则可认为达到抗病毒治疗终点。

丙肝主要分为6个基因型，而基因型1b和2a型在中国较为常见，其中又以1b型为主。不同基因型疾病的用药选择不同。在药物治疗方面，在国际上已经获批的DAAs中，大部分已经在中国获得批准。中国自主研发的DAAs部分已经获得批准，还有部分在上市申请阶段。下列表格汇总了在中国已上市的DAAs，其中：

• 艾尔巴韦/格拉瑞韦、依米他韦联合索磷布韦、达诺瑞韦联合拉维达韦用于HCV基因1b型的慢性丙型肝炎患者；

• 可洛派韦联合索磷布韦用于HCV基因1b型以外的慢性丙型肝炎患者；

• 索磷布韦/维帕他韦、来迪派韦/索磷布韦用于基因1～6型的慢性丙型肝炎患者。

▲直接抗病毒药物的分类（图片来源：参考资料[3]）

2023年5月，中国国家药品监督管理局（NMPA）公示，中国自主研发的奥磷布韦片获批上市，用于与盐酸达拉他韦联用，治疗初治或干扰素经治的基因1、2、3、6型成人慢性HCV感染，可合并或不合并代偿性肝硬化。根据公开资料显示，奥磷布韦是一款HCV泛基因型非结构蛋白5B（NS5B）聚合酶抑制剂。在一项3期临床研究中，该药联合盐酸达拉他韦片治疗慢性丙肝成人患者的病毒学治愈率达98.5%。丙肝素有“沉默杀手”之称。希望该药物在中国的获批，能让更多的丙肝患者获益。

参考资料

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