近日，四川大学华西医院袁勇教授团队、中国科学院计算技术研究所赵屹教授团队及宁波大学医学部廖奇教授团队在医学领域顶级期刊Signal Transduction and Targeted Therapy发表了题为“Comprehensive landscape of resistance mechanisms for neoadjuvant therapy in esophageal squamous cell carcinoma by single-cell transcriptomics”的研究文章。研究团队全面详细地刻画了食管鳞癌新辅助治疗耐受的肿瘤细胞群体特征及其分子机制，为精准治疗提供了潜在的靶点和方案。

食管癌是我国特异高发的恶性肿瘤，也是全球第六大癌症死亡原因，造成了巨大的疾病负担，其中，食管鳞癌是食管癌的重要类型。虽然近年来食管鳞癌患者的生存率有所提高，但大多数病例在诊断时已为晚期。目前，手术治疗联合新辅助治疗是进展期食管鳞癌的标准治疗手段，但有半数以上患者会产生治疗耐受，导致预后仍然不理想。

在该研究工作中，研究团队对4种新辅助治疗反应差的食管鳞癌患者队列和单纯手术治疗的食管鳞癌患者队列进行了单细胞转录组测序，进一步对新辅助治疗后存活的肿瘤细胞进行了系统地挖掘和分析，发现了13种分布在不同新辅助治疗样本中可能具有耐受特征的肿瘤细胞亚群，并根据细胞标志物、代谢通路活性和转录因子活性等特征，详细阐述了食管鳞癌肿瘤细胞的多种复杂耐受机制。

特别地，研究团队聚焦在一类富集在放化疗联合免疫治疗的患者样本，且具有强抗氧化特征的Ep-C2肿瘤细胞亚群。该亚群特异性基因包括OSGIN1和CYP4F3等抗氧化相关基因，且抗氧化相关转录因子MAFG和NFE2L2也被明显激活，表明抗氧化反应对放化疗联合免疫治疗具有潜在的耐受作用。

为验证该发现，研究团队利用多重免疫组化实验，证实在接受放化疗联合免疫治疗的独立队列患者中，也具有抗氧化相关标志物和蛋白的激活。同时，在已发表的单纯手术治疗食管鳞癌单细胞转录组测序队列中，也观察到Ep-C2细胞亚群在新辅助治疗前就已经存在，暗示具有抗氧化反应的固有肿瘤细胞群体，在放化疗联合免疫治疗后演变为优势耐受群体。进一步基于Ep-C2的基因特征，研究团队挖掘了可能抑制Ep-C2细胞活性的潜在药物，以改善放化疗联合免疫治疗的效果。

此外，研究团队还分析了T细胞、髓系细胞、内皮细胞和成纤维细胞在不同新辅助治疗方案下的详细特征，发现T细胞的活化和效应功能在新辅助治疗过程中受到抑制，并提出IL15激动剂可能是增强免疫效应的潜在联合治疗方案。同时，还发现髓系细胞和内皮细胞在促进血管生成过程发挥重要作用，成纤维细胞通过细胞间通讯增强肿瘤细胞的耐药性等。这些肿瘤微环境特征为食管鳞癌的发展和治疗耐受提供了重要的研究线索，也为进一步挖掘具有临床价值的治疗靶点和策略提供了重要支撑。

论文第一作者是来自四川大学华西医院的杨玉赏博士、宁波大学新药技术研究院的李艳国以及四川大学华西医院生物医学大数据中心的于浩澎副研究员。

参考资料：

Yushang Yang # , Yanguo Li # , Haopeng Yu # , Zhenyu Ding , Longqi Chen , Xiaoxi Zeng , Shunmin He , Qi Liao *, Yi Zhao *, Yong Yuan *. Comprehensive landscape of resistance mechanisms for neoadjuvant therapy in esophageal squamous cell carcinoma by single-cell transcriptomics. Signal Transduct Target Ther. 2023 Aug 11;8(1):298. doi:10.1038/s41392-023-01518-0