CMI：厦门大学肖昌春/刘文贤发现B细胞生长和增殖的调控新机制
时间：2023-01-14 12:01:41 热度：37.1℃ 作者：网络
在识别外源性抗原后，naïve B细胞经历快速激活、生长和增殖。然而，B细胞的生长和增殖是如何与激活相结合的仍然知之甚少。
2023年1月11日，厦门大学肖昌春及刘文贤共同通讯在Cellular & Molecular Immunology（IF=22）在线发表题为“Dhx33 promotes B-cell growth and proliferation by controlling activation-induced rRNA upregulation”的研究论文，该研究表明Dhx33通过控制激活诱导的rRNA上调来促进B细胞的生长和增殖。结合CRISPR/Cas9介导的功能分析和小鼠遗传学方法，作者发现Dhx33，一种活化诱导的RNA解旋酶，在B细胞活化与生长和增殖耦合中发挥关键作用。B细胞特异性缺失Dhx33的突变小鼠表现出B细胞发育受损、生发中心反应、浆细胞分化和抗体产生。缺乏Dhx33的B细胞在稳态和激活初期表现正常，但生长和增殖受到阻碍。
从机制上看，Dhx33在激活诱导的核糖体DNA (rDNA)转录上调中起着不可或缺的作用。在Dhx33缺失的情况下，被激活的B细胞增强47S核糖体RNA (rRNA)生产和核糖体生物发生的能力受到损害，导致核仁应激、p53积累和细胞死亡。总之，该研究结果证明了Dhx33在B细胞活化与生长和增殖耦合过程中的重要作用，并提示抑制Dhx33是淋巴瘤和抗体介导的自身免疫性疾病的潜在治疗方法。
B细胞存在于次级淋巴组织的淋巴滤泡中，它们通过血液和淋巴管循环在体内巡逻。在滤泡外反应中，B细胞母细胞进一步增殖、类转换重组并分化为短寿命浆细胞。生发中心的B细胞经过广泛增殖、类转换重组和体细胞超突变，最终分化为浆细胞(其中一些是长寿B细胞)和记忆B细胞。浆细胞是分泌抗体的细胞，记忆B细胞保持B细胞表型，但在遇到相同抗原时被编程迅速分化为浆细胞。虽然在过去的几十年里，细胞表面受体及其下游信号通路和转录网络将环境刺激转化为B细胞的激活和分化程序已经得到了广泛的研究，但对于B细胞和淋巴细胞如何协调激活与生长和增殖，仍然知之甚少。
最近的研究揭示了naïve细胞的基因表达程序和激活诱导的重编程，该重编程加快了蛋白质合成，以满足细胞生长和增殖日益增长的需求。Naïve B细胞准备迅速产生新的mRNA，因为90%的基因启动子在活化的B细胞中表达，预加载聚合酶。在激活后的24小时内，mRNA分子的总数增加了大约6倍，这主要是由于平衡基因的快速转录。除了转录准备，naïve淋巴细胞也准备在翻译水平上被激活。蛋白质合成的急剧增加对于活化淋巴细胞的生长和增殖以及抗原特异性淋巴细胞克隆的快速扩张是必不可少的。这构成了克隆选择理论的基础。
UBF募集Dhx33促进rDNA转录（Cellular & Molecular Immunology ）
细胞生长和增殖的速率与蛋白质合成的速率成正比，蛋白质合成与核糖体的生物发生密切相关，由RNA聚合酶I在核糖体DNA (rDNA)转录水平上控制。在哺乳动物细胞中，rRNA转录的单个前体47S rRNA (14.3 kb)由RNA聚合酶I复合物从rDNA转录而来。47S rRNA随后被加工成18S、5.8S和28S rRNA，形成核糖体的主要结构成分。然而，目前尚不清楚激活淋巴细胞的细胞外刺激是如何传导到rDNA转录和核糖体生物发生的。
在这项研究中，作者发现了Dhx33在B细胞发育和免疫反应中的关键作用。Dhx33基因消融导致骨髓早期pro-B阶段(Fr. B)发育完全阻滞。在外围，缺乏Dhx33的B细胞在稳定状态和激活早期表现正常，但在生长、增殖、生发中心B细胞形成、浆细胞分化和抗体产生方面严重受损。分子和细胞分析表明，Dhx33通过与UBF结合被募集到rDNA中，并促进了rDNA的转录。当激活的B细胞中Dhx33缺失时，47 S rRNA的转录急剧下降，导致核仁应激、p53稳定、细胞周期停滞和细胞死亡。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41423-022-00972-0
