在肺移植受者(LTRs)的环境中，肠道中交替的微生物群是否会导致同种异体移植排斥(AR)和肺部感染(PI)的风险仍未研究。

2023年9月1日，同济大学陈昶、海军军医大学方文捷及潘炜华共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为“Intestinal microbiota links to allograft stability after lung transplantation: a prospective cohort study”的研究论文，该研究进行了一项前瞻性队列研究，发现肺移植后肠道微生物群与同种异体移植物稳定性相关。在四个肺移植中心确定了一个前瞻性的多中心LTRs队列。收集成对的粪便和血清标本，根据采样时的诊断分为AR、PI和无事件(EF)组。粪便样本采用宏基因组测序法测定。并在配对血清中检测代谢物和细胞因子，以分析微生物群落改变的潜在影响。该研究总共分析了146个配对样本(AR = 25, PI = 43, EF = 78)。

值得注意的是，该研究发现AR的肠道微生物组遵循一个主要的枯竭模式，减少了487种物种和组成多样性。进一步的多组学分析显示，AR和PI的血清代谢物减少，炎症细胞因子增加。单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)在急性呼吸道感染中呈下降趋势(2.4% vs 0.6%)，与血清IL-1β和IL-12呈负相关，是EF肠道微生物群网络中的驱动种。在功能上，EF样品富含与甘露糖和阳离子抗菌肽代谢相关的益生菌。此外，基于微生物组、代谢组和临床参数的支持向量机分类器高度预测AR (AUPRC = 0.801)和PI (AUPRC = 0.855)，其中微生物组数据集显示出特别高的诊断能力。总之，破坏性肠道微生物群与同种异体移植排斥和感染以及LTRs中的全身细胞因子和代谢物显著相关。

肺移植是治疗终末期肺部疾病的一种潜在的治疗方法。然而，与其他实体器官移植方式相比，肺移植后的总体生存率仍然较低。对于移植后存活1年的成人肺移植受者(LTRs)，中位生存期从6.7年增加到8.9年。严重的同种异体移植排斥反应(AR)和肺部感染(PI)是移植后1年内最常见的并发症。这些疾病不仅是死亡的主要原因，而且还与慢性同种异体肺移植功能障碍(CLAD)有关炎性同种异体移植物事件，如原发性移植物功能障碍，与随后的AR和PI的发展有关。然而，对肺排斥反应和感染易感性的易感性尚未完全了解。

先前基于基因测序的纵向研究表明，微生物组在健康受试者中是明显的，在病理疾病中是改变的，并且与临床结果显著相关。肠道微生物多样性的减少与同种异体移植物疾病的病因和严重程度有关。令人信服的证据也表明，肠道微生物组可以调节同种异体免疫和排斥反应，直接暗示肠道微生物组作为器官移植的治疗靶点。此外，对接受肝脏和肾脏移植的患者进行的纵向研究表明，移植后肠道微生物群的破坏的特征是重要代谢途径的多样性丧失和单一物种的统治，以及抗生素抗性基因的流行率增加。这些结果支持潜在的肠道微生物组靶向干预可能影响接受实体器官移植的患者的生存。

机理模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

肺移植后下呼吸道微生物群可能有局部影响的可能性已被广泛报道。根据这些研究，下呼吸道细菌负荷增加和细菌多样性降低与AR增加和生存率降低相关。同时，在肺部炎症患者中，肠道相关细菌显著富集。更重要的是，最近的研究表明，肠道微生物群对于确定呼吸系统疾病至关重要，例如哮喘和特应性发展。有趣的是，Wu等人指出，在AR小鼠模型中，肠道微生物群的直接免疫介导功能是通过损害Th17反应来实现的。迄今为止，肠道微生物群是否与肺移植的同种异体移植物疾病有关尚不清楚。

该研究评估了粪便中微生物群落组成与肺部疾病发展之间的关系。随后，对来自配对外周血的代谢物和细胞因子进行检查，以解释微生物差异。最后，作者使用机器学习方法从多组学数据中准确诊断出AR和PI。利用全面的肠道微生物组、血清细胞因子和代谢组学分析，作者提出了LTRs的深度映射。总之，该研究揭示了新的范式和治疗方向，例如单形拟杆菌在AR中的耗竭。它可能为未来的机制实验、临床前和人体介入研究奠定基础。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01515-3