泽布替尼

Bing-Neel综合征（BNS）是华氏巨球蛋白血症（WM）的一种特殊并发症，特指WM的克隆性淋浆细胞直接浸润中枢神经系统导致的临床综合征。BNS由Bing和von Neel于1936年首次报道。传统上，BNS的治疗选择有限，主要依赖于细胞毒性药物，如大剂量甲氨蝶呤（MTX）和阿糖胞苷或嘌呤类似物，但这些药物毒性较高。此外，对BNS患者的化疗应充分考虑药物的血脑屏障通透性，而BTK抑制剂可以透过血脑屏障，治疗WM和BNS有效且毒性可控。

基于相对于伊布替尼的良好安全性，泽布替尼成为BTK中处方量较大的BTK抑制剂。学者开展回顾性研究，分析了泽布替尼治疗Bing-Neel综合征的疗效和安全性，也是目前关于Bing-Neel综合征的最大规模病例系列，近日发表于《Leukemia》。

研究结果

研究设计：该研究是一项回顾性研究，纳入来自荷兰、英国、澳大利亚和美国10家中心的所有连续成年BNS患者，这些患者基于脑脊液（CSF）分析和/或脑组织病理学确诊，并接受至少一剂泽布替尼治疗。

患者选择：患者需有归因于BNS的神经系统症状、与BNS一致的放射学异常和/或泽布替尼治疗开始时的阳性CSF。排除同时接受其他BNS系统治疗（利妥昔单抗除外）的患者。

疗效评估：BNS反应在临床、放射学和细胞学亚类别以及整体反应中进行评估，依据现行指南进行分类。

患者情况：共纳入30例BNS患者，其中23例为男性，平均诊断年龄为68岁。

治疗反应：

25例有神经系统症状的患者中，23例（92%）症状改善，其中11例（44%）完全缓解。

19例有放射学异常的患者中，13例（68%）在随访期间进行了重复MRI检查，其中12例（92%）放射学改善，4例（31%）完全缓解。

23例CSF阳性的患者中，15例（65%）进行了重复腰穿，其中6例（40%）中枢神经系统受累缓解，9例（60%）CSF疾病持续存在。

根据IWWM-8 BNS反应标准，22例患者（73%）可评估反应，最佳总缓解率为12/22（55%）：6例（27%）达到完全缓解，6例（27%）部分缓解，10例（45%）无反应。

安全性：14例患者（47%）发生所有级别的不良事件（AE），6例患者（20%）发生≥3级AE，包括3级浅表含铁血黄素沉着症（导致泽布替尼停药）、3级高血压、3级鳞状细胞癌和3级纵隔隐球菌感染（可能与泽布替尼有关）。1例患者（3%）出现4级AE（发热性中性粒细胞减少症，需要暂时中断泽布替尼治疗）。1例患者（3%）因原因不明的突然死亡被归类为5级AE和严重不良事件（SAE）。另有1例患者（3%）因神经系统恶化死亡，但没有正式的放射学或细胞学确认BNS进展。

生存数据：中位无事件生存期（EFS）和中位总生存期（OS）未达到。

总结

泽布替尼在治疗BNS患者中显示出持久的治疗反应、可接受的毒性和良好的耐受性，无论是在初治还是既往治疗过的患者中。

当前IWMM-8 BNS反应标准可能过于严格，因为临床和放射学反应率高达>90%，但根据IWWM-8标准的无反应率为45%。大多数患者在CSF疾病持续存在的情况下仍有良好的临床反应，只有40%的患者实现CSF疾病清除。

BNS的治疗指征在临床实践中存在差异，大多数患者因临床症状接受治疗，但一小部分患者因CNS发现阳性而接受治疗，尽管没有症状。

由于BNS的罕见性，前瞻性试验以确认这些数据或进行与其他治疗（如伊布替尼）的头对头比较的可能性极小。因此，这项研究代表了文献中最大的BNS患者病例系列，具有同质的治疗方案。

综上所述，泽布替尼可以诱导BNS患者高反应率，并具有可接受的毒性特征，因此可作为BNS的有效和安全的治疗选择。

参考文献

Becking, AM.L., van de Mortel, J.P.M., Tomkins, O. et al. Zanubrutinib in Bing Neel syndrome: efficacy and tolerability. Leukemia (2025). https://doi.org/10.1038/s41375-025-02581-y