Resiquimod（R848）是一种免疫调节剂，其肿瘤选择性低，往往会导致严重的全身炎症反应，从而阻碍了其在癌症治疗中的应用。

针对这一问题，中科院长春应化所陈学思院士团队汤朝晖研究员和Zhilin Liu等人开发了R848的叠氮化物掩蔽的前药（R848-N3），其在缺氧肿瘤中可选择性激活为R848。与相同剂量的R848相比，R848-N3显著降低了治疗小鼠的促炎细胞因子至其1/12的水平。此外，作者使用combretastatin A4纳米颗粒（CA4-NP）通过提高肿瘤缺氧水平来增强R848-N3的肿瘤选择性。在给药后1小时，R848-N3+CA4 NP比肿瘤内注射R848具有更高的肿瘤选择性。活性R848在肿瘤中的浓度是在心脏中的21.45倍。得益于R848-N3的高肿瘤选择性，R848-N3+CA4 NPs+抗PD1的疗法对肿瘤的抑制率高达94.1%，对肿瘤的治愈率为40.0%。因此，这项工作强调了叠氮化物掩蔽策略在开发毒性降低的肿瘤选择性前药方面的潜力。相关工作以“Azide-Masked Resiquimod Activated by Hypoxia for Selective Tumor Therapy”为题发表在Advanced Materials。

【文章要点】

一、R848-N3

将含叠氮化物的染料还原为相应的胺已成为荧光探针使用的主要策略之一，而由硫化氢（H2S）介导的叠氮化物还原已成为H2S检测的最常见策略。由此可见，叠氮化物的反应活性已经在探针中得到了广泛的探索，尽管如此，使用叠氮化物的前药依然相对比较少见。由于人类和动物实体瘤具有常见的乏氧特征，叠氮化物可作为R848前药设计的基础，用于肿瘤的选择性治疗。有鉴于此，在这项工作中，作者通过掩蔽活性氨基，制备了一种新的基于叠氮化物的R848前药（R848-N3）（图1）。

图1 R848-N3及其选择性肿瘤疗法示意图

二、选择性抗肿瘤疗法

如图1所示，R848-N3的叠氮基团在缺氧的肿瘤环境中仅可被CYP450酶还原为活性氨基，从而有效避免了R848引起的全身炎症反应，实现了肿瘤的选择性治疗。此外，作者使用一种聚合物血管破坏剂（VDA）纳米药物，复方他汀A4纳米颗粒（CA4-NP），通过破坏未成熟的肿瘤血管来选择性地加剧肿瘤缺氧，从而可进一步提高R848-N3在肿瘤部位的选择性。研究还表明，免疫调节剂和免疫检查点抑制剂的组合可以增强抗肿瘤效果，也就是说使用抗PD1作为增强剂可进一步削弱肿瘤免疫抑制微环境，增强抗癌功效。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202207733