目的 疼痛管理不佳会对术后恢复和患者满意度产生负面影响。然而过度的疼痛管理，尤其是使用阿片类药物，可能会影响对神经系统进行持续评估，使得患者药物依赖风险增加。非甾体抗炎药 (NSAID) 可有效治疗术后疼痛，减少阿片类药物的摄入，但可能导致出血风险增加，其在接受开颅手术切除脑肿瘤的患者中的使用一直存有争议。因此，本文旨在探究术后即刻使用 NSAID 的安全性和明确NSAID 是否能够减少成年患者开颅手术切除肿瘤后阿片类药物的使用。

方法 作者对 2019 年至 2021 年期间在机构接受开颅手术切除肿瘤的18 岁及以上、肾小球滤过率≥60ml/min体表面积患者进行回顾性队列研究，记录手术后前 48h内 NSAID的使用情况。主要结果包括术后出血，需要在出院前和手术后30天内再次手术。次要结果是出血量超过最低限度但不需要再次手术、急性肾损伤和开颅手术后 48 h内使用阿片类药物的剂量。

结论 开颅手术切除肿瘤后使用NSAID不会增加出血风险，不会导致再次手术风险增加，研究显示接受 NSAID治疗的患者阿片类药物使用率较高，这可能反映了决定在术后即刻使用 NSAID治疗患者的原因，上述结果提示未来值得进一步探究 NSAID是否能够作为一种安全、减少阿片类药物使用的术后疼痛管理策略，适用于颅内肿瘤切除术的肾功能正常患者。

关键词 非甾体抗炎药；酮咯酸；开颅手术；术后出血；肿瘤；疼痛

背景

神经外科患者围手术期疼痛管理存有争议，疼痛控制不佳会对术后恢复和患者满意度产生负面影响。然而，疼痛管理过度尤其是阿片类药物的使用，可能会影响术后神经系统功能的持续评估、抑制呼吸驱动、颅内压增加，并使患者容易产生长期依赖。因此，人们逐渐认识到是否能够通过多模式疼痛治疗方案，如使用非甾体抗炎药是否适用于神经外科患者术后疼痛管理。然而，由于理论上担心出血风险增加，NSAID 在接受开颅手术切除脑肿瘤的患者中的使用受到限制。例如酮咯酸是一种有效的非阿片类的术后止痛药，已被证明可以可逆地延长出血时间并抑制血小板聚集，但对于健康患者而言，这些影响在正常范围内，不太可能具有临床意义。

术后出血需要返回手术室(OR) 是开颅手术主要高危的并发症，神经外科手术发生率约 1%–2% 的患者出现该并发症，对手术质量和患者预后具有重大影响。高血压、出血性疾病和开颅血肿清除术已被认为与开颅术后血肿清除术相关的围手术期风险因素。然而，几乎没有证据表明 NSAID 与开颅术后血肿有直接关系。开颅术后避免使用 NSAID 的依据是 NSAID 给药后血小板功能的实验室评估以及非神经外科研究证据，而不是开颅术后接受 NSAID 止痛患者的临床结果。NSAID是可逆性环氧合酶 (COX) 抑制剂，可导致短期血小板功能障碍，但对于凝血功能正常的患者来说，可能不具有临床意义。在本研究旨在评估接受开颅肿瘤切除术后使用 NSAID 后成年患者颅内出血的风险。

方法 

本研究经梅奥诊所机构审查委员会批准，这项回顾性队列研究旨在确定2019 年至 2021 年期间接受肿瘤开颅手术的 18 岁及以上患者发生出血相关结局的相对风险。实验队列定义为开颅术后前 48h内接受过 NSAID 治疗的患者。符合研究纳入标准患者服用的 NSAID 是酮咯酸和布洛芬。

如果患者在研究期间因脑肿瘤接受过多次颅内手术，则在记录数据时仅考虑他们的第一次手术。排除接受过开颅手术以外的治疗（即针吸活检、内镜鼻内入路、激光间质热疗等）、基线估计肾小球滤过率< 60 ml/min/体表面积、已知有凝血病或术后插管时间 > 24 h的患者。主要结果为出院前和手术后 30 天内因出血相关并发症返回手术室。次要结果是术后 30 天内出现超过轻微出血、术后急性肾损伤、颅外出血以及手术后 48 h内口服吗啡等效药物。

结果 

在筛选的1765 份机构患者记录中，共有 1182 份符合研究纳入标准。这些记录中有 114 名患者（9.6%）在开颅术后 48 h内至少服用过一剂 NSAID。纳入患者的基线特征列于表 1。NSAID 组和非 NSAID 组的住院时间中位数均为 3 天。大多数开颅手术都是针对脑幕上肿瘤患者进行的，切除主要肿瘤类型是高级别胶质瘤和脑膜瘤。

表2 列出了主要和次要结果。4名 (0.3%) 患者出现术后出血，需要返回手术室，其中一名来自 NSAID 治疗组 (RR 3.12，95% CI 0.33–29.77，p = 0.30)。后一名患者接受了两剂 15 毫克静脉注射酮咯酸，并在最后一次服用酮咯酸3 周后返回手术室进行血肿清除。对照组 (图 1A–C) 和 NSAID 治疗组 (图 1D–F) 之间无需返回手术室的超微量出血数量没有显著差异 (36% vs 5%，RR 1.34，95% CI 0.54–3.35)。

两组之间术后急性肾损伤(RR 0.0, p = 0.6446) 或临床显著颅外出血 (RR 0.0, p = 0.3552) 没有显著差异。NSAID 治疗组患者在手术后 48 h内口服吗啡当量使用量明显较高 (中位数 68 vs 30, p < 0.001)。在 4 名需要在手术后 30 天内进行血肿清除的患者中，有 3 名在术前服用抗血小板 (2, 50%) 或抗凝 (1, 25%) 药物 (表 3)。在所有病例中，抗血小板和抗凝药物均在手术前适当停用。共有 39 名 (3.3%) 患者出血量超过最低限度，无需返回手术室。在这些患者中，3 名 (8%) 术前曾服用抗血小板药物，3 名 (8%) 术前曾服用抗凝药物。男性占所有出血的 65%，而男性仅占研究人群的 48%（表 1 和表 3）。

为了证实我们的机构研究结果，我们对开颅术后使用NSAID 的文献进行了系统回顾和meta分析。七项研究（包括本研究）符合纳入标准并被纳入meta分析，汇总共计 7522 名患者。在 3046 名接受术后 NSAID 治疗的患者中，术后血肿需要返回手术室的汇总发生率为 2%（95% CI 1%–4%，I2 = 86%，p < 0.01；图 2A）。在 4476 名未接受术后 NSAID 治疗的患者中，术后血肿需要返回手术室的汇总发生率为 2%（95% CI 1%–4%；I2 = 84%，p < 0.01；图 2B）。在我们对 7522 例患者进行的汇总荟萃分析中，我们估计接受 NSAID 治疗的患者术后血肿需要返回手术室的相对风险为 0.77（95% CI 0.46–1.31，p = 0.32；I² = 31%；p = 0.32；图 3） 

讨论 

鉴于阿片类药物对颅内压、呼吸驱动和精神状态的不利影响，人们对开颅术后患者尽量减少阿片类药物控制疼痛的兴趣日益增厚。酮咯酸和布洛芬是常用的NSAID；然而，由于担心术后出血，在开颅术后患者的使用仍然受到限制，尽管很少有证据支持这种限制。相反，本研究的证据表明使用非甾体抗炎药不会增加开颅肿瘤切除术后出血的风险，因此，NSAID的使用可能是减少术后阿片类药物使用的可行方法。

过去十年来，人们对明确NSAID 在神经外科患者中使用的安全性越来越感兴趣，因 NSAID 具有选择性 COX-2 抑制作用。选择性 COX-1 抑制剂（如阿司匹林）可抑制血栓素 A2 的形成，导致血小板功能障碍和出血风险增加。相反，选择性 COX-2 可降低前列腺素 I2，这对健康个体的血小板聚集或功能几乎没有影响。Magni 等研究发现，在 1571 名接受酮咯酸治疗的开颅手术患者中，临床显著的术后血肿累积发生率为 0.5%，与 2515 名未接受酮咯酸治疗的患者（1.3%）的发生率并无显著差异。事实上，该研究发现年龄较大是与开颅术后血肿风险增加显著相关的唯一因素。同样，Rajkiran 等发现使用 NSAID 对成年开颅术后患者的凝血功能没有不利影响。

在既往梅奥诊所对儿科患者的研究中，发现在因肿瘤接受开颅手术的18 岁以下患者中，术后立即使用 NSAID 并不会增加需要返回手术室的出血风险，也不会在常规术后影像学检查中偶然发现无症状性出血。同样，在本研究中，我们发现接受开颅手术切除肿瘤的成年患者术后血肿的风险并没有增加。

研究局限性 

本研究为回顾性研究，容易导致抽样的偏倚，患者会根据具体情况接受NSAID 治疗，而不是按照既定方案接受治疗。另外，本研究中需再次进行手术的发生率显著低于文献报道，可能会限制本研究结果的普遍性。为了尽量减少这些局限性的影响，我们进行了meta分析，以增加总体样本量和实验组。Meta分析再次证明 NSAID 不会增加开颅术后血肿的风险，但meta分析受到研究间显著异质性的限制，因为开颅术后血肿的发生率很低。

总结

开颅切除肿瘤后使用NSAID 不会增加出血风险（无论是否返回手术室再次手术）。研究结果发现接受 NSAID 治疗的患者使用阿片类药物的比例更高。这些数据值得进一步研究 NSAID 作为接受颅内肿瘤切除术患者的安全、非阿片类术后疼痛管理策略。